Thay đổi trên MRI có thể xuất hiện ít nhất 7 năm trước khi amyloid trở nên rõ trên PET

Một phân tích do Đại học Oslo dẫn đầu cho thấy những thay đổi cấu trúc não có thể xuất hiện ít nhất 7 năm trước thời điểm các mảng amyloid đạt ngưỡng được phát hiện rõ trên hình ảnh PET. Các nhà nghiên cứu đã kết hợp những lần chụp MRI và PET amyloid lặp lại ở các nhóm người không suy giảm nhận thức, sau đó xem xét ngược lại những thay đổi xảy ra trước khi một số người chuyển sang trạng thái có lượng amyloid cao.

Cần lưu ý rằng báo cáo được lập chỉ mục trên PubMed hiện được xác định là bản thảo bioRxiv chưa qua bình duyệt, chứ không phải một bài báo đã được xuất bản trên Nature Neuroscience. Vì vậy, kết quả này đáng chú ý nhưng chưa thể được xem là bằng chứng chắc chắn tương đương với kết quả từ một tạp chí khoa học đã bình duyệt.

MRI cho thấy điều gì trước khi PET dương tính?

Những người sau này có lượng amyloid cao trên PET đã có khác biệt về cấu trúc vỏ não trong các ảnh MRI được chụp ít nhất 7 năm trước khi họ vượt ngưỡng phát hiện liên quan trên PET. Điều này gợi ý rằng các quá trình sinh học liên quan đến tình trạng amyloid dương tính về sau có thể đã để lại dấu hiệu trong cấu trúc não trước khi phương pháp PET thông thường nhận diện được lượng mảng bám cao.

Tuy nhiên, điều đó không có nghĩa mọi trường hợp vỏ não mỏng đi đều là dấu hiệu sớm của Alzheimer. Vỏ não vốn thay đổi theo tuổi, trong khi các nghiên cứu trước đây cho thấy độ dày vỏ não có thể liên quan đến amyloid, tau, gánh nặng mạch máu và nhiều yếu tố khác. Ở người lớn tuổi vẫn bình thường về nhận thức, một nghiên cứu cho thấy tốc độ mỏng đi tại các vùng đặc trưng của Alzheimer liên quan đến gánh nặng mạch máu, nhưng không liên quan đến tình trạng amyloid.

Các nhà nghiên cứu theo dõi thay đổi như thế nào?

Phân tích này gộp dữ liệu gồm:

• 4.570 lần chụp MRI theo thời gian;
• 1.684 lần chụp PET amyloid;
• Dữ liệu từ ba nhóm người khỏe mạnh về nhận thức;
• Những lần đo lặp lại trong khoảng thời gian lên tới gần 20 năm.

Thay vì xem một ảnh chụp đơn lẻ như một phép chẩn đoán, nhóm nghiên cứu theo dõi quỹ đạo thay đổi của não. Họ so sánh độ dày vỏ não và tốc độ thay đổi ở những người sau đó chuyển sang mức amyloid cao trên PET với những người vẫn âm tính với amyloid. Các ảnh MRI được dùng để so sánh đều được thực hiện trong những năm trước thời điểm chuyển trạng thái trên PET.

Thiết kế theo dõi dọc này rất quan trọng. Một nghiên cứu cắt ngang chỉ cho biết hai nhóm khác nhau tại một thời điểm; nhiều lần chụp lặp lại có thể cho thấy liệu tốc độ hoặc kiểu thay đổi cấu trúc đã khác nhau trước một biến cố sinh học về sau hay chưa.

Vì sao phát hiện này đặt lại vai trò của PET amyloid?

PET amyloid thường được sử dụng để phát hiện sự hiện diện của lượng amyloid dạng sợi đáng kể trong não. Nhưng hình ảnh chỉ chuyển sang dương tính sau khi amyloid đạt đến mức mà kỹ thuật chụp và ngưỡng diễn giải có thể nhận diện.

Do đó, một kết quả âm tính hoặc dưới ngưỡng trên PET có thể chỉ có nghĩa là lượng mảng bám chưa thể phát hiện bằng phương pháp này, chứ không nhất thiết cho thấy các quá trình liên quan đến Alzheimer chưa bắt đầu.

Kết quả từ Oslo không chứng minh rằng thay đổi vỏ não gây ra sự tích tụ amyloid, cũng không cho thấy thay đổi này đặc hiệu cho Alzheimer. Tuy vậy, nó thách thức cách hiểu đơn giản rằng lần chụp PET amyloid đầu tiên cho kết quả dương tính chính là thời điểm bệnh bắt đầu. Khi đó, các thay đổi cấu trúc não có thể đã diễn ra từ trước.

Điều gì có thể xảy ra trước khi mảng amyloid nhìn thấy trên PET?

Chỉ riêng nghiên cứu này chưa thể phân biệt các khả năng khác nhau. Những lời giải thích có thể bao gồm:

• Amyloid nằm dưới ngưỡng nhạy của PET: các dạng amyloid hòa tan hoặc lượng amyloid lắng đọng nhỏ hơn có thể tác động lên tế bào trước khi mảng bám hiện rõ trên ảnh.
• Tổn thương liên quan đến tau: bệnh lý tau có thể góp phần làm thay đổi vỏ não độc lập với, hoặc song song với, amyloid có thể phát hiện.
• Rối loạn synap hoặc tế bào thần kinh: sự gián đoạn sớm trong liên lạc giữa các tế bào thần kinh có thể ảnh hưởng đến cấu trúc não trước khi triệu chứng rõ rệt xuất hiện.
• Viêm, tổn thương mạch máu hoặc bệnh chuyển hóa: các quá trình này đều có thể tác động đến cấu trúc não và cùng liên quan đến nguy cơ Alzheimer.
• Lão hóa bình thường hoặc lão hóa nhanh hơn: một phần tình trạng mỏng vỏ não có thể phản ánh tuổi tác chứ không phải một quá trình bệnh lý đặc hiệu.

Các nghiên cứu hình ảnh khác cũng cho thấy mối quan hệ riêng biệt giữa độ dày vỏ não, amyloid và tau ở người lớn tuổi vẫn bình thường về nhận thức. Điều này củng cố yêu cầu phải xem mỏng vỏ não là một tín hiệu sinh học cần giải thích trong bối cảnh, thay vì một chẩn đoán độc lập. Những kết quả về gánh nặng mạch máu cũng cho thấy không nên mặc nhiên quy mọi bất thường trên MRI cho amyloid.

Phát hiện sớm hơn có thể thay đổi nghiên cứu và điều trị ra sao?

Nếu được lặp lại trong các nghiên cứu khác và đủ đặc hiệu cho từng cá nhân, MRI theo chuỗi thời gian có thể giúp theo dõi những người có nguy cơ trước khi họ xuất hiện triệu chứng hoặc có lượng amyloid cao trên PET. MRI cũng có thể được kết hợp với dấu ấn sinh học trong máu, kiểm tra nhận thức, thông tin nguy cơ di truyền, cùng hình ảnh tau hoặc amyloid để xây dựng hồ sơ nguy cơ toàn diện hơn.

Việc theo dõi sinh học sớm hơn có thể giúp các nhà nghiên cứu:

• Tuyển đúng người cho các thử nghiệm phòng ngừa;
• Đo tiến triển bệnh trước khi triệu chứng trở nên đáng kể;
• Thử thuốc ở giai đoạn sớm hơn;
• Phân biệt thay đổi liên quan đến Alzheimer với thay đổi do mạch máu hoặc tuổi tác;
• Xác định tín hiệu sớm nào thực sự dự báo suy giảm nhận thức về sau.

Hiện tại, phát hiện này không đủ cơ sở để sử dụng tình trạng mỏng vỏ não trên MRI thông thường làm xét nghiệm sàng lọc đại trà hoặc chẩn đoán Alzheimer. Câu hỏi quan trọng còn bỏ ngỏ là liệu phát hiện thay đổi sớm hơn và can thiệp dựa trên thông tin đó có thực sự cải thiện kết quả cho người bệnh hay không.

Kết quả trái chiều của các thuốc GLP-1 nói lên điều gì?

Vấn đề về thời điểm cũng rất quan trọng trong nghiên cứu điều trị. Một loại thuốc có thể được thử nghiệm khi người bệnh đã có triệu chứng và tổn thương bệnh lý đáng kể, dù quá trình bệnh đã âm thầm bắt đầu từ nhiều năm trước.

Một nghiên cứu quy mô nhỏ về liraglutide dạng tiêm ghi nhận tín hiệu tiềm năng về việc giảm mất thể tích não tại những vùng dễ bị ảnh hưởng bởi Alzheimer, đồng thời gợi ý tốc độ suy giảm nhận thức chậm hơn. Đây là kết quả đáng khích lệ, nhưng vẫn chỉ là tín hiệu hình ảnh và lâm sàng ban đầu, chưa phải bằng chứng cho thấy liraglutide là phương pháp điều trị Alzheimer hiệu quả.

Trong khi đó, hai thử nghiệm giai đoạn 3 quy mô lớn EVOKE và EVOKE+ của Novo Nordisk cho kết quả khác với semaglutide dạng uống. Tại 566 địa điểm, các thử nghiệm đã phân ngẫu nhiên 3.808 người tham gia để đánh giá semaglutide uống một lần mỗi ngày, với liều lên tới 14 mg. Sau 104 tuần, semaglutide không làm chậm suy giảm nhận thức hoặc chức năng so với giả dược ở những người mắc Alzheimer có triệu chứng giai đoạn sớm.

Những kết quả này không chứng minh mọi thuốc GLP-1 đều không có tác dụng với Alzheimer. Chúng cho thấy semaglutide dạng uống, ở liều lượng, thời gian điều trị và nhóm người được nghiên cứu, không tạo ra lợi ích lâm sàng trong thử nghiệm này.

Sự khác biệt giữa liraglutide và semaglutide có thể liên quan đến phân tử cụ thể, liều và mức phơi nhiễm thuốc, dạng tiêm so với dạng uống, thời điểm bắt đầu điều trị, giai đoạn bệnh hoặc lượng thuốc thực sự đến được các mục tiêu trong não. Đây vẫn là những giả thuyết nghiên cứu, chưa phải kết luận được các thử nghiệm xác lập.

Khoảng trống lớn hơn của nghiên cứu Alzheimer

Kết quả MRI và các thử nghiệm GLP-1 chỉ ra cùng một vấn đề từ hai hướng khác nhau: sinh học Alzheimer có thể bắt đầu âm thầm, trong khi khả năng phát hiện đáng tin cậy và các thử nghiệm điều trị thường bắt đầu muộn hơn.

Các nghiên cứu tiếp theo cần xác định thay đổi cấu trúc sớm nào có tính đặc hiệu và khả năng dự báo, kiểm chứng các dấu ấn sinh học ít gây ảnh hưởng hơn, lặp lại phát hiện của nhóm Oslo trong những công trình đã qua bình duyệt, đồng thời kiểm tra liệu can thiệp trước khi lượng mảng bám đáng kể hình thành có thể bảo vệ nhận thức hay không.

Cho đến lúc đó, tín hiệu MRI trước 7 năm nên được hiểu là bằng chứng cho thấy tiến trình Alzheimer có thể bắt đầu sớm hơn so với những gì PET amyloid đơn độc có thể biểu hiện — không phải một quy trình chẩn đoán hay điều trị đã sẵn sàng áp dụng.