Vắc xin mRNA cá thể hóa của Moderna và Merck tạo dấu mốc mới trong thử nghiệm ung thư hắc tố

Merck và Moderna vừa công bố kết quả tạm thời đáng chú ý từ thử nghiệm pha 3 INTerpath-001: khi được dùng bổ sung sau phẫu thuật cùng Keytruda, liệu pháp mRNA cá thể hóa intismeran autogene giúp cải thiện đáng kể cả thời gian sống không tái phát (RFS) và thời gian sống không di căn xa (DMFS) ở bệnh nhân ung thư hắc tố nguy cơ cao, so với Keytruda đơn độc.

Tuy nhiên, đây chưa phải bản công bố đầy đủ của bộ dữ liệu pha 3. Hai công ty chưa đưa ra tỷ số nguy cơ (hazard ratio), khoảng tin cậy, tỷ lệ biến cố tuyệt đối, thời gian theo dõi chi tiết hay kết quả về sống còn tổng thể.

INTerpath-001 đã cho thấy điều gì?

Thử nghiệm tuyển 1.137 bệnh nhân ung thư hắc tố da giai đoạn IIB–IV, trong đó khối u nhìn thấy được đã được phẫu thuật loại bỏ hoàn toàn. Người tham gia được dùng intismeran autogene kết hợp pembrolizumab—hoạt chất của Keytruda—hoặc Keytruda đơn độc như điều trị bổ trợ sau phẫu thuật.

Trong một phân tích tạm thời được xác định trước, phác đồ kết hợp đạt tiêu chí chính là RFS và tiêu chí phụ then chốt là DMFS. Các công ty mô tả mức cải thiện ở cả hai tiêu chí là có ý nghĩa thống kê và có ý nghĩa lâm sàng. Nói đơn giản, nhóm dùng liệu pháp kết hợp có thời gian lâu hơn trước khi ung thư tái phát và trước khi bệnh lan tới các cơ quan ở xa so với nhóm chỉ dùng Keytruda.

Intismeran autogene được thiết kế dựa trên các đột biến riêng có trong khối u của từng bệnh nhân. Liệu pháp này sử dụng các chỉ dẫn mRNA nhằm giúp hệ miễn dịch nhận diện neoantigen—những dấu hiệu bất thường đặc trưng cho tế bào ung thư. Dù thường được gọi là “vắc xin ung thư cá thể hóa”, đây vẫn là một liệu pháp đang được nghiên cứu và chưa được phê duyệt.

Vì sao đây là cột mốc của liệu pháp mRNA trị ung thư?

Theo các công ty và thông tin trong ngành, đây là kết quả pha 3 tích cực đầu tiên của một liệu pháp neoantigen cá thể hóa, đồng thời là kết quả pha 3 tích cực đầu tiên của một liệu pháp điều trị ung thư dựa trên mRNA. Đây cũng là nghiên cứu pha 3 đầu tiên cho thấy lợi ích lâm sàng có ý nghĩa vượt lên trên Keytruda đơn độc trong bối cảnh điều trị bổ trợ ung thư hắc tố sau phẫu thuật.

Điểm này đặc biệt quan trọng vì Keytruda không phải giả dược mà đã là thuốc đối chứng chủ động, một liệu pháp miễn dịch được sử dụng rộng rãi. Kết quả cho thấy thành phần mRNA cá thể hóa có thể bổ sung lợi ích cho một phác đồ miễn dịch đã được thiết lập ở những bệnh nhân mà khối u đã được lấy bỏ bằng phẫu thuật.

Kết quả không có nghĩa vắc xin có thể thay thế phẫu thuật hoặc Keytruda. Ngược lại, thử nghiệm đang đánh giá liệu intismeran autogene có thể mang lại lợi ích bổ sung khi được dùng cùng Keytruda sau phẫu thuật hay không.

Vì sao thị trường phản ứng mạnh?

Thông tin này kéo theo biến động lớn trên thị trường. Một số báo cáo ghi nhận cổ phiếu Moderna có thời điểm gần như tăng gấp đôi, trong khi cổ phiếu Merck tăng khoảng 9–10%; mức biến động cụ thể thay đổi tùy thời điểm giao dịch và nguồn tin.

Nhà đầu tư không chỉ phản ứng với kết quả ở ung thư hắc tố mà còn đánh giá lại triển vọng của chiến lược ung thư học của Moderna. Thành công ở pha 3 đã làm giảm một rủi ro lâm sàng lớn đối với nền tảng điều trị ung thư cá thể hóa của công ty—nền tảng trước đó chưa có kết quả tích cực từ một thử nghiệm then chốt. Sau công bố, William Blair nâng xếp hạng Moderna từ “Market Perform” lên “Outperform”, dù quan điểm của giới phân tích vẫn chưa đồng thuận.

Dù vậy, phản ứng của giá cổ phiếu không đồng nghĩa với bằng chứng về thành công thương mại. Kết quả tổng quan của thử nghiệm chưa cung cấp đánh giá kinh tế đầy đủ, và dữ liệu tích cực ban đầu không bảo đảm liệu pháp sẽ được cơ quan quản lý cấp phép hoặc được sử dụng rộng rãi.

Dữ liệu pha 2b trước đó nói gì?

Kết quả pha 3 được xây dựng trên các dữ liệu trước đó từ nghiên cứu pha 2b KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 ở bệnh nhân ung thư hắc tố. Sau thời gian theo dõi trung vị theo kế hoạch là 60,3 tháng, phác đồ kết hợp ghi nhận mức giảm 49% nguy cơ tái phát hoặc tử vong và giảm 59% nguy cơ di căn xa hoặc tử vong so với Keytruda đơn độc. Tỷ số nguy cơ được báo cáo lần lượt là 0,51 đối với RFS và 0,411 đối với DMFS.

Những con số này cung cấp bối cảnh hỗ trợ, nhưng không thể thay thế bộ dữ liệu hoàn chỉnh của INTerpath-001. Nghiên cứu pha 3 có quy mô lớn hơn và là phép thử then chốt để xác định liệu phương pháp này có cải thiện kết quả một cách đáng tin cậy trong nhóm bệnh nhân giai đoạn IIB–IV rộng hơn hay không.

Nghiên cứu vẫn tiếp tục theo dõi các tiêu chí khác

Thông báo mới nhất dựa trên một phân tích tạm thời được lên kế hoạch từ trước. Merck và Moderna cho biết thử nghiệm sẽ tiếp tục đánh giá các tiêu chí khác, trong đó có sống còn tổng thể. Vì vậy, dữ liệu hiện có nên được mô tả là một kết quả tạm thời tích cực về hiệu quả, chứ chưa phải báo cáo cuối cùng về mọi kết quả dự kiến.

Hai công ty cũng cho biết không ghi nhận tín hiệu an toàn mới trong bản cập nhật. Đây là thông tin đáng khích lệ, nhưng chưa cung cấp tỷ lệ cụ thể của từng tác dụng bất lợi, số bệnh nhân phải ngừng điều trị hay so sánh an toàn đầy đủ để đánh giá độc lập cán cân lợi ích–rủi ro của phác đồ.

Merck và Moderna dự kiến trình bày dữ liệu đầy đủ tại một hội nghị y khoa quốc tế và thảo luận hồ sơ đệ trình với các cơ quan quản lý. Điều đó cho thấy ý định xin xem xét cấp phép, không có nghĩa liệu pháp đã được phê duyệt.

Những câu hỏi vẫn chưa có lời giải

Một số vấn đề sẽ quyết định liệu cột mốc này có thể trở thành phương pháp điều trị được sử dụng rộng rãi hay không:

• Mức lợi ích thực tế ở pha 3 lớn đến đâu? Hai công ty chưa công bố tỷ số nguy cơ, khoảng tin cậy, tỷ lệ tái phát tuyệt đối, thời gian theo dõi hay kết quả chi tiết theo từng giai đoạn bệnh.
• Liệu pháp có kéo dài sống còn tổng thể không? Thử nghiệm vẫn đang đánh giá tiêu chí này, nên thông báo hiện tại chưa chứng minh được lợi ích về sống còn.
• Sản xuất cá thể hóa có thể mở rộng quy mô không? Mỗi liều điều trị có thể cần giải trình tự khối u, lựa chọn neoantigen, sản xuất riêng, kiểm soát chất lượng và vận chuyển trong thời gian phù hợp với điều trị lâm sàng. Chi phí, công suất, thời gian hoàn thành, cơ chế chi trả và hậu cần thực tế vẫn là những câu hỏi mở.
• Phương pháp có hiệu quả ở các ung thư khác không? Chương trình INTerpath còn bao gồm các nghiên cứu ở ung thư hắc tố, ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư bàng quang và ung thư biểu mô tế bào thận. Một thử nghiệm tích cực ở ung thư hắc tố là bằng chứng quan trọng, nhưng chưa chứng minh hiệu quả ở các loại ung thư khác.

Kết luận

INTerpath-001 là một bước xác nhận quan trọng đối với lĩnh vực điều trị ung thư mRNA cá thể hóa: việc bổ sung intismeran autogene vào Keytruda đã cải thiện cả thời gian sống không tái phát và thời gian sống không di căn xa trong một thử nghiệm pha 3 quy mô lớn ở bệnh nhân ung thư hắc tố. Đây là lý do kết quả gây chú ý mạnh trên thị trường và có ý nghĩa lớn đối với tham vọng phát triển thuốc ung thư của Moderna.

Nhưng thông báo hiện vẫn chỉ là kết quả tạm thời ở mức tổng quan. Quy mô lợi ích, hồ sơ an toàn chi tiết, kết quả sống còn tổng thể, con đường cấp phép và khả năng sản xuất các liều thuốc riêng cho từng bệnh nhân trên quy mô lớn sẽ quyết định liệu cột mốc này có trở thành một phương pháp điều trị ung thư phổ biến hay không.