Đột Phá: Hai Chỉnh Sửa Gen Biến Tế Bào CAR-T Thành 'Sát Thủ' Khối U Rắn

Loại bỏ GNAS: Duy Trì Hoạt Động Chống Ung Thư

Khi đã vào bên trong khối u, tế bào T phải đối mặt với một môi trường vi mô thù địch chứa đầy các tín hiệu ức chế. GNAS (mã hóa protein Gαs) hoạt động như một trung tâm tín hiệu xử lý nhiều tín hiệu ức chế khác nhau từ môi trường vi mô của khối u (tumor microenvironment - TME). Việc loại bỏ GNAS làm cho tế bào T hầu như không đáp ứng với các tín hiệu đó, cho phép chúng duy trì sản xuất interferon-gamma (IFN-γ) ở mức cao, một phân tử hiệu ứng chống khối u chủ chốt . Điều này làm cho tế bào T kháng lại các điều kiện ức chế miễn dịch thường làm tê liệt chức năng miễn dịch bên trong các khối u rắn.

Hiệu Ứng Hiệp Đồng: Kết Hợp Xâm Nhập và Hoạt Động

Loại bỏ cả P2RY8 và GNAS cùng nhau mang lại một lợi ích hiệp đồng: các tế bào T vừa xâm nhập khối u với số lượng lớn hơn, vừa duy trì được hoạt động mạnh mẽ khi đã ở bên trong. Trong một mô hình ung thư phổi trên chuột, ngay cả ở liều tế bào CAR-T rất thấp, 2/3 số chuột đã không còn khối u khi kết thúc nghiên cứu, trong khi không một con chuột nào được điều trị bằng tế bào CAR-T có chỉnh sửa đối chứng loại bỏ được khối u .

Hiệu Quả Trên Nhiều Mô Hình Khối U Rắn

Lợi ích của các chỉnh sửa gen này không chỉ giới hạn ở ung thư phổi. Chỉ riêng việc loại bỏ GNAS đã làm teo nhỏ các khối u trên nhiều mô hình khối u rắn, bao gồm u hắc tố (melanoma), ung thư phổi, ung thư tuyến tụy, ung thư biểu mô tuyến thực quản-dạ dày và sarcoma tử cung . Sự kết hợp các chỉnh sửa cũng có hiệu quả khi được thử nghiệm trên tế bào T có nguồn gốc từ bệnh nhân ung thư buồng trứng và u hắc tố, xác nhận tính khả thi khi chuyển sang tế bào của bệnh nhân .

Không có tác dụng phụ lâu dài nào được quan sát thấy ở những con chuột được theo dõi trong hơn sáu tháng sau khi khối u biến mất, cho thấy một hồ sơ an toàn khả quan .

Một Nền Tảng Khám Phá Mới

Việc xác định P2RY8 và GNAS được thực hiện nhờ một nền tảng sàng lọc CRISPR in vivo (trong cơ thể sống) mới do chính nhóm nghiên cứu phát triển. Nền tảng này cho phép thực hiện các sàng lọc mất chức năng trên quy mô toàn bộ gen trong các tế bào T người sơ cấp bên trong chuột mang khối u, khắc phục các hạn chế trước đây khiến các sàng lọc CRISPR chỉ giới hạn trong môi trường in vitro hoặc yêu cầu số lượng lớn động vật . Hệ thống này liên quan đến việc biểu hiện quá mức một CD3 scFv trên các tế bào khối u để đạt được sự phục hồi cao của các tế bào T thâm nhập khối u, cho phép phân tích toàn diện với một số lượng động vật tương đối nhỏ .

Ý Nghĩa Đối Với Liệu Pháp Miễn Dịch Ung Thư

Những phát hiện này đại diện cho một bước tiến đáng kể trong việc làm cho liệu pháp tế bào CAR-T hiệu quả chống lại các khối u rắn, vốn chiếm phần lớn các bệnh ung thư. Chiến lược chỉnh sửa kép giải quyết hai trong số các rào cản quan trọng nhất đối với liệu pháp miễn dịch khối u rắn: khả năng thâm nhập tế bào T kém và môi trường vi mô ức chế miễn dịch của khối u. Hồ sơ an toàn khả quan được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâu dài trên chuột cũng ủng hộ việc phát triển thêm để hướng tới các thử nghiệm lâm sàng .