Bộ gen hoàn chỉnh đầu tiên của chim biết hót hé lộ hàng nghìn gen ẩn

Tại sao bộ gen chim lại khó lắp ráp đến vậy?

Bộ gen của các loài chim đặt ra một thách thức đặc biệt cho công nghệ giải trình tự. Không giống như bộ gen của động vật có vú, bộ gen chim chứa hàng chục nhiễm sắc thể siêu nhỏ (microchromosome), thậm chí là các nhiễm sắc thể "chấm" (dot chromosome) nhỏ hơn nữa, cùng với những đoạn DNA lặp lại dài mà các máy giải trình tự đọc ngắn không thể xử lý . 11 nhiễm sắc thể nhỏ nhất trước đây hoàn toàn không thể lắp ráp được một cách trọn vẹn; các bản tham chiếu cũ chứa đầy những khoảng trống che giấu đi nội dung gen thực sự .

Để vượt qua rào cản này, nhóm nghiên cứu của Rockefeller – do phòng thí nghiệm của Erich Jarvis dẫn đầu – đã sử dụng kết hợp các nền tảng giải trình tự đọc dài, bao gồm công nghệ PacBio HiFi và Oxford Nanopore . Họ phát hiện ra rằng các chuỗi DNA lặp lại làm tắc nghẽn các lỗ của máy giải trình tự, vì vậy họ đã phát triển các quy trình để làm sạch các lỗ này liên tục trong quá trình chạy. Họ cũng tự chỉnh sửa thủ công quá trình lắp ráp từng nhiễm sắc thể để lấp đầy mọi khoảng trống còn lại .

Kết quả là một bộ gen lưỡng bội, được phân pha hoàn toàn – nghĩa là phân biệt được DNA thừa hưởng từ mỗi bố mẹ – và một bản lắp ráp telomere-đến-telomere (T2T) ghi lại được mọi nhiễm sắc thể từ đầu này đến đầu kia mà không bị gián đoạn .

Những gì đã bị ẩn giấu trong các khoảng trống?

Bản lắp ráp mới đã phát hiện ra 2.710 gen chưa từng được biết đến trước đây, bao gồm 972 gen mã hóa protein . Một ví dụ nổi bật: một gen liên quan đến giao tiếp giữa các tế bào thần kinh mà các nhà khoa học từng nghĩ là không có ở chim sẻ vằn, hóa ra lại ẩn náu trên nhiễm sắc thể số 31, một nhiễm sắc thể cực nhỏ, có tính lặp lại cao mà trước đây không ai có thể lắp ráp được .

Bộ gen hoàn chỉnh cũng giải mã được nhiễm sắc thể giới tính W (chỉ có ở con cái), với 83% là DNA lặp lại và có tới 1/3 trình tự chưa từng được lắp ráp trước đây. Điều này rất quan trọng vì các gen trên nhiễm sắc thể giới tính Z và W rất phong phú các gen liên quan đến khác biệt giới tính trong khả năng học phát âm, có liên quan đến sự kiểm soát estrogen – và bản lắp ráp hoàn chỉnh giờ đây lần đầu tiên giúp cho các gen này có thể được kiểm tra .

Kiến trúc Centromere: Một mối liên kết bất ngờ với con người

Một trong những phát hiện bất ngờ nhất liên quan đến centromere – các cấu trúc có nhiệm vụ giữ các chromatid chị em với nhau trong quá trình phân chia tế bào. Nhóm nghiên cứu đã phát hiện ra một đoạn lặp 716 cặp base tại trung tâm của mọi nhiễm sắc thể chim sẻ vằn, chứa các họa tiết gần như khớp hoàn hảo với vị trí gắn của protein CENP-B ở người . Họ đã xác định được một protein liên kết tiềm năng thuộc cùng một họ DNA di động cổ xưa đã mang lại CENP-B cho động vật có vú. Điều này cho thấy chim và động vật có vú có chung một kiến trúc centromere có tổ chức hơn so với suy nghĩ trước đây .

Các cấu trúc microchromosome được phát hiện được cho là phản ánh kiến trúc tổ tiên của bộ gen động vật có xương sống, mang lại những hiểu biết mới về cách bộ gen đã tiến hóa qua hàng trăm triệu năm .

Điều này có ý nghĩa gì đối với nghiên cứu học phát âm?

Chim sẻ vằn học phát âm bằng cách lắng nghe và bắt chước – một hành vi khiến nó trở thành mô hình động vật hàng đầu để nghiên cứu sinh học của tiếng nói và khả năng học phát âm . Với bộ gen hoàn chỉnh này, chim sẻ vằn trở thành loài học phát âm thứ hai có bộ gen tham chiếu hoàn chỉnh – loài đầu tiên là con người .

Erich Jarvis, trưởng phòng thí nghiệm Di truyền học thần kinh Ngôn ngữ tại Rockefeller, lưu ý rằng nếu có một phân tử quan trọng nào đó phân biệt các loài có khả năng học phát âm với các loài không có, thì "nó nằm ở đâu đó" – bộ gen hoàn chỉnh giờ đây cho phép kiểm tra trực tiếp các gen đó .

Bên cạnh việc thúc đẩy nghiên cứu học phát âm, công trình này còn cung cấp một tham chiếu quan trọng cho bộ gen học so sánh ở động vật có xương sống. Trong nhiều năm, các nhà nghiên cứu đã tranh luận liệu một số gen nào đó có thực sự vắng mặt ở chim hay chỉ đơn giản là bị mất do bộ gen chưa hoàn chỉnh. Bộ gen mới giúp giải quyết những câu hỏi đó, phân biệt được giữa sự mất mát tiến hóa thực sự với các khiếm khuyết trong quá trình lắp ráp .

Nhìn về phía trước

Bộ gen T2T của chim sẻ vằn là một phần trong nỗ lực rộng lớn hơn của Dự án Bộ gen Động vật có xương sống (Vertebrate Genomes Project) nhằm tạo ra các bộ gen hoàn chỉnh cho hàng nghìn loài động vật có xương sống . Khi ngày càng có nhiều bản lắp ráp T2T, các nhà nghiên cứu sẽ có thể đặt ra những câu hỏi ngày càng chính xác hơn về sự tiến hóa của bộ gen, khả năng học phát âm và nền tảng di truyền của các hành vi phức tạp.

Hiện tại, bộ gen tham chiếu mới mang đến cho các nhà khoa học một công cụ mạnh mẽ để khám phá nền tảng di truyền của việc học tiếng hót ở chim – và qua đó, là tiếng nói của con người.