Nhóm nghiên cứu, do Giáo sư Duncan Odom (Viện CRUK Cambridge / DKFZ), Tiến sĩ Sarah Aitken (Đại học Yale) và Giáo sư Martin Taylor (Đại học Edinburgh) đồng chủ trì, đã thiết kế một thí nghiệm loại bỏ các biến số môi trường gây nhiễu vốn gây khó khăn cho các nghiên cứu trên người .

• Bốn dòng chuột khác biệt về mặt di truyền đã được lai tạo, trải dài trên mức độ đa dạng di truyền tương đương với mức độ được thấy trong quần thể người .
• Mỗi con chuột đều nhận cùng một liều duy nhất chất gây ung thư gan diethylnitrosamine (DEN) ở cùng độ tuổi (15 ngày) trong các điều kiện được kiểm soát giống hệt nhau . DEN là một hóa chất có trong khói thuốc lá và một số thực phẩm chế biến sẵn, gây tổn thương DNA trong tế bào gan .
• Nhóm nghiên cứu đã giải trình tự bộ gen của gần 600 khối u và tái dựng lại cách mỗi khối u tiến hóa từ đột biến gây ung thư ban đầu của nó .

Phát hiện sinh học chính: Ở tất cả các dòng chuột, các khối u hầu như luôn có một đột biến kích hoạt cùng một con đường tín hiệu MAPK. Tuy nhiên, tùy thuộc vào di truyền thừa hưởng của con chuột, đột biến đó đã làm thay đổi hoạt động của các con đường tín hiệu liên quan đến ung thư khác một cách khác biệt và gây ra xu hướng nổi bật về nhân đôi toàn bộ bộ gen (nhân đôi toàn bộ nhiễm sắc thể) ở một số nền tảng di truyền chứ không phải ở những nền khác .

Giáo sư Odom phát biểu: "Ung thư không phát sinh hoàn toàn do ngẫu nhiên. Mặc dù các khối u thường đạt đến cùng một điểm cuối sinh học, nhưng con đường dẫn đến điểm cuối đó được quyết định bởi nền tảng di truyền của mỗi cá nhân" .

Di truyền thừa hưởng ảnh hưởng đến tổn thương DNA và nguy cơ ung thư như thế nào

Nghiên cứu này được xây dựng dựa trên một khung sinh học đã được thiết lập vững chắc: ung thư phát sinh khi DNA tích lũy các đột biến khiến tế bào phát triển không kiểm soát được . Các tác nhân môi trường như khói thuốc lá hay ánh nắng mặt trời ảnh hưởng đến mức độ tổn thương DNA xảy ra, nhưng các biến đổi di truyền thừa hưởng có thể làm thay đổi số lượng đột biến tích lũy và cách tế bào phản ứng .

• Các gen nhạy cảm với ung thư di truyền – bao gồm gen ức chế khối u, gen sinh ung thư và gen mã hóa protein sửa chữa DNA – được biết là có nguy cơ cao gây ra các loại ung thư cụ thể khi bị đột biến .
• Tuy nhiên, hầu hết nguy cơ ung thư không phải đến từ các đột biến hiếm gặp có tính thâm nhập cao. Thay vào đó, sự biến đổi di truyền phổ biến trên toàn bộ bộ gen tạo ra một phổ nhạy cảm . Sự khác biệt về tỷ lệ mắc ung thư giữa những người tiếp xúc với cùng một chất gây ung thư có thể được quy cho sự khác biệt giữa các cá nhân trong cấu trúc di truyền .
• Ngay cả ở những người có đột biến di truyền dễ mắc ung thư, nguy cơ thực tế phát triển ung thư cũng bị thay đổi bởi các yếu tố di truyền và môi trường khác .

Tại sao hầu hết người hút thuốc không bao giờ bị ung thư phổi (và một số người không hút thuốc lại mắc bệnh)

Nghiên cứu này giải quyết trực tiếp câu hỏi hóc búa lâu nay. Các nhà nghiên cứu lưu ý rõ ràng: "Không phải ai tiếp xúc với cùng các yếu tố nguy cơ môi trường cũng sẽ phát triển ung thư. Hầu hết người hút thuốc không phát triển ung thư phổi – và một số người không hút thuốc lại phát triển ung thư phổi. Lý do gần như chắc chắn có liên quan đến cấu trúc di truyền thừa hưởng của chúng ta" .

• Các nghiên cứu thuần tập trước đây trên người đã gặp khó khăn trong việc chứng minh mối liên hệ nhân quả này vì các cá nhân khác nhau về lối sống, môi trường và tiền sử phơi nhiễm, khiến việc tách biệt ảnh hưởng của di truyền khỏi yếu tố nhiễu môi trường gần như là bất khả thi .
• Bằng cách kiểm soát môi trường bằng thực nghiệm trên chuột, nghiên cứu này cung cấp bằng chứng nhân quả trực tiếp rằng chỉ riêng nền tảng di truyền – độc lập với sự khác biệt về phơi nhiễm – đã quyết định tính nhạy cảm với khối u, các loại đột biến phát sinh và con đường mà khối u tiến triển .

Hàm ý đối với việc tầm soát ung thư và điều trị cá nhân hóa

Các nhà nghiên cứu cho biết những phát hiện này có "hàm ý đối với việc tầm soát ung thư và y học chính xác" .

• Phân tầng nguy cơ và tầm soát: Các chiến lược phòng ngừa và tầm soát ung thư trong tương lai có thể cần tính đến di truyền thừa hưởng và sự đa dạng của quần thể một cách cẩn thận hơn . Những người có nền tảng di truyền "nhạy cảm cao" có thể được hưởng lợi từ việc tầm soát sớm hơn hoặc thường xuyên hơn.
• Điều trị cá nhân hóa: Nghiên cứu cho thấy rằng phản ứng với các phương pháp điều trị ung thư làm tổn thương DNA (hóa trị, xạ trị) có thể khác nhau đáng kể tùy thuộc vào di truyền nền tảng của bệnh nhân . Nếu nền tảng di truyền ảnh hưởng đến cả quá trình đột biến và con đường tín hiệu thúc đẩy khối u, thì cùng một loại thuốc có thể hoạt động khác nhau ở những bệnh nhân có bộ gen thừa hưởng khác nhau.
• Sự đa dạng quần thể: Phát hiện rằng mức độ đa dạng di truyền tương đương với quần thể người đã tạo ra các kết quả khối u khác nhau đáng kể nhấn mạnh nhu cầu nghiên cứu ung thư và thử nghiệm lâm sàng phải bao gồm các quần thể đa dạng .

Tiến sĩ Sarah Aitken, tác giả đầu tiên, đã tóm tắt: "Nếu nền tảng di truyền ảnh hưởng đến cả nguy cơ ung thư và con đường tiến hóa của khối u, thì chúng ta cần suy nghĩ cẩn thận về cách chúng ta tầm soát ung thư và cách chúng ta điều trị nó ở những người có nền tảng di truyền khác nhau" .

Nhóm nghiên cứu, do Giáo sư Duncan Odom (Viện CRUK Cambridge / DKFZ), Tiến sĩ Sarah Aitken (Đại học Yale) và Giáo sư Martin Taylor (Đại học Edinburgh) đồng chủ trì, đã thiết kế một thí nghiệm loại bỏ các biến số môi trường gây nhiễu vốn gây khó khăn cho các nghiên cứu trên người .

• Bốn dòng chuột khác biệt về mặt di truyền đã được lai tạo, trải dài trên mức độ đa dạng di truyền tương đương với mức độ được thấy trong quần thể người .
• Mỗi con chuột đều nhận cùng một liều duy nhất chất gây ung thư gan diethylnitrosamine (DEN) ở cùng độ tuổi (15 ngày) trong các điều kiện được kiểm soát giống hệt nhau . DEN là một hóa chất có trong khói thuốc lá và một số thực phẩm chế biến sẵn, gây tổn thương DNA trong tế bào gan .
• Nhóm nghiên cứu đã giải trình tự bộ gen của gần 600 khối u và tái dựng lại cách mỗi khối u tiến hóa từ đột biến gây ung thư ban đầu của nó .

Phát hiện sinh học chính: Ở tất cả các dòng chuột, các khối u hầu như luôn có một đột biến kích hoạt cùng một con đường tín hiệu MAPK. Tuy nhiên, tùy thuộc vào di truyền thừa hưởng của con chuột, đột biến đó đã làm thay đổi hoạt động của các con đường tín hiệu liên quan đến ung thư khác một cách khác biệt và gây ra xu hướng nổi bật về nhân đôi toàn bộ bộ gen (nhân đôi toàn bộ nhiễm sắc thể) ở một số nền tảng di truyền chứ không phải ở những nền khác .

Giáo sư Odom phát biểu: "Ung thư không phát sinh hoàn toàn do ngẫu nhiên. Mặc dù các khối u thường đạt đến cùng một điểm cuối sinh học, nhưng con đường dẫn đến điểm cuối đó được quyết định bởi nền tảng di truyền của mỗi cá nhân" .

Di truyền thừa hưởng ảnh hưởng đến tổn thương DNA và nguy cơ ung thư như thế nào

Nghiên cứu này được xây dựng dựa trên một khung sinh học đã được thiết lập vững chắc: ung thư phát sinh khi DNA tích lũy các đột biến khiến tế bào phát triển không kiểm soát được . Các tác nhân môi trường như khói thuốc lá hay ánh nắng mặt trời ảnh hưởng đến mức độ tổn thương DNA xảy ra, nhưng các biến đổi di truyền thừa hưởng có thể làm thay đổi số lượng đột biến tích lũy và cách tế bào phản ứng .

• Các gen nhạy cảm với ung thư di truyền – bao gồm gen ức chế khối u, gen sinh ung thư và gen mã hóa protein sửa chữa DNA – được biết là có nguy cơ cao gây ra các loại ung thư cụ thể khi bị đột biến .
• Tuy nhiên, hầu hết nguy cơ ung thư không phải đến từ các đột biến hiếm gặp có tính thâm nhập cao. Thay vào đó, sự biến đổi di truyền phổ biến trên toàn bộ bộ gen tạo ra một phổ nhạy cảm . Sự khác biệt về tỷ lệ mắc ung thư giữa những người tiếp xúc với cùng một chất gây ung thư có thể được quy cho sự khác biệt giữa các cá nhân trong cấu trúc di truyền .
• Ngay cả ở những người có đột biến di truyền dễ mắc ung thư, nguy cơ thực tế phát triển ung thư cũng bị thay đổi bởi các yếu tố di truyền và môi trường khác .

Tại sao hầu hết người hút thuốc không bao giờ bị ung thư phổi (và một số người không hút thuốc lại mắc bệnh)

Nghiên cứu này giải quyết trực tiếp câu hỏi hóc búa lâu nay. Các nhà nghiên cứu lưu ý rõ ràng: "Không phải ai tiếp xúc với cùng các yếu tố nguy cơ môi trường cũng sẽ phát triển ung thư. Hầu hết người hút thuốc không phát triển ung thư phổi – và một số người không hút thuốc lại phát triển ung thư phổi. Lý do gần như chắc chắn có liên quan đến cấu trúc di truyền thừa hưởng của chúng ta" .

• Các nghiên cứu thuần tập trước đây trên người đã gặp khó khăn trong việc chứng minh mối liên hệ nhân quả này vì các cá nhân khác nhau về lối sống, môi trường và tiền sử phơi nhiễm, khiến việc tách biệt ảnh hưởng của di truyền khỏi yếu tố nhiễu môi trường gần như là bất khả thi .
• Bằng cách kiểm soát môi trường bằng thực nghiệm trên chuột, nghiên cứu này cung cấp bằng chứng nhân quả trực tiếp rằng chỉ riêng nền tảng di truyền – độc lập với sự khác biệt về phơi nhiễm – đã quyết định tính nhạy cảm với khối u, các loại đột biến phát sinh và con đường mà khối u tiến triển .

Hàm ý đối với việc tầm soát ung thư và điều trị cá nhân hóa

Các nhà nghiên cứu cho biết những phát hiện này có "hàm ý đối với việc tầm soát ung thư và y học chính xác" .

• Phân tầng nguy cơ và tầm soát: Các chiến lược phòng ngừa và tầm soát ung thư trong tương lai có thể cần tính đến di truyền thừa hưởng và sự đa dạng của quần thể một cách cẩn thận hơn . Những người có nền tảng di truyền "nhạy cảm cao" có thể được hưởng lợi từ việc tầm soát sớm hơn hoặc thường xuyên hơn.
• Điều trị cá nhân hóa: Nghiên cứu cho thấy rằng phản ứng với các phương pháp điều trị ung thư làm tổn thương DNA (hóa trị, xạ trị) có thể khác nhau đáng kể tùy thuộc vào di truyền nền tảng của bệnh nhân . Nếu nền tảng di truyền ảnh hưởng đến cả quá trình đột biến và con đường tín hiệu thúc đẩy khối u, thì cùng một loại thuốc có thể hoạt động khác nhau ở những bệnh nhân có bộ gen thừa hưởng khác nhau.
• Sự đa dạng quần thể: Phát hiện rằng mức độ đa dạng di truyền tương đương với quần thể người đã tạo ra các kết quả khối u khác nhau đáng kể nhấn mạnh nhu cầu nghiên cứu ung thư và thử nghiệm lâm sàng phải bao gồm các quần thể đa dạng .

Tiến sĩ Sarah Aitken, tác giả đầu tiên, đã tóm tắt: "Nếu nền tảng di truyền ảnh hưởng đến cả nguy cơ ung thư và con đường tiến hóa của khối u, thì chúng ta cần suy nghĩ cẩn thận về cách chúng ta tầm soát ung thư và cách chúng ta điều trị nó ở những người có nền tảng di truyền khác nhau" .