Bệnh Alzheimer phá vỡ cấu trúc gấp 3D của DNA trong tế bào não: Nghiên cứu mới phát hiện 'sự pha trộn ngăn chứa'

Các phát hiện chính:

• Ít tiếp xúc DNA tầm gần hơn, nhiều tiếp xúc tầm xa hơn trên một số loại tế bào não.
• Sự pha trộn nhiều hơn có liên quan đến việc giảm biểu hiện gen, đặc biệt là trong các chương trình gen liên quan đến tế bào thần kinh và khớp thần kinh.
• Sự tái tổ chức này có liên quan đến sự suy yếu trong liên kết giữa các gen và các yếu tố điều hòa của chúng .

Kiểu hình: 'Tình trạng pha trộn ngăn chứa gia tăng'

Nhóm nghiên cứu đã đặt ra thuật ngữ "tình trạng pha trộn ngăn chứa gia tăng" để mô tả sự gián đoạn quan sát được. Kiểu hình này — đặc trưng bởi sự pha trộn giữa các khu vực bộ gen hoạt động và không hoạt động — xuất hiện ở nhiều loại tế bào trong não của người bị Alzheimer, và mức độ pha trộn có tương quan với mức độ nghiêm trọng của sự mất biểu hiện gen .

Công nghệ: GAGE-seq

Để quan sát hiện tượng này ở độ phân giải từng tế bào, các nhà nghiên cứu đã sử dụng một công nghệ mới có tên GAGE-seq (Giải trình tự Kiến trúc Bộ gen và Biểu hiện Gen - Genome Architecture and Gene Expression sequencing). Phương pháp tế bào đơn này đo đồng thời hai yếu tố trong cùng một tế bào:

1. Biểu hiện gen (bản phiên mã) — gen nào đang được bật.
2. Các tiếp xúc bộ gen 3D (cấu hình chromatin) — DNA được gấp nếp về mặt không gian như thế nào.

Nhóm nghiên cứu cũng tích hợp các phép đo này với bản đồ phiên mã không gian (spatial transcriptomic maps) của mô não nguyên vẹn, cho phép họ thấy được những thay đổi này xảy ra ở đâu trong não .

Công cụ AI: Hicformer

Bên cạnh khám phá thực nghiệm, các nhà nghiên cứu đã xây dựng một công cụ tính toán để khám phá cách những thay đổi trong cấu trúc bộ gen làm thay đổi sự điều hòa gen. Họ đã phát triển Hicformer, một mô hình AI học sâu có khả năng phân tích:

• Trình tự DNA
• Các đặc điểm gấp nếp bộ gen tổng quát
• Bản đồ tiếp xúc 3D cục bộ

Hicformer có thể dự đoán hoạt động gen đặc hiệu cho từng tế bào từ những dữ liệu đầu vào này. Các nhà nghiên cứu mô tả nó như một "giường thử nghiệm tính toán" để hiểu cách những thay đổi của bộ gen 3D có thể thúc đẩy sự điều hòa gen sai lệch trong bệnh Alzheimer .

Tại sao điều này lại quan trọng

Nghiên cứu này cung cấp cái nhìn đầu tiên ở cấp độ tế bào đơn về cách bệnh Alzheimer định hình lại kiến trúc vật lý của bộ gen bên trong các tế bào não. Bởi vì sự gấp nếp 3D của DNA kiểm soát trực tiếp gen nào được biểu hiện, việc phát hiện ra "tình trạng pha trộn ngăn chứa" mang đến một góc nhìn phân tử mới về căn bệnh này. Những phát hiện này có thể đóng vai trò như một bản đồ để xác định các mục tiêu điều trị nhằm khôi phục tổ chức bộ gen phù hợp và biểu hiện gen trong các tế bào thần kinh bị ảnh hưởng .