Phát hiện đột phá: Cơ chế tiến triển của u thần kinh đệm IDH-mutant và hướng điều trị mới

Bằng công nghệ giải trình tự đơn bào đa phương thức (single-cell multi-modality profiling) – đo đồng thời DNA methylation, đột biến DNA và hoạt động gen trong từng tế bào riêng lẻ – nhóm nghiên cứu đã lập bản đồ chi tiết cách các khối u này tiến triển từ cấp độ thấp (low-grade) lên cấp độ cao (high-grade) . Đây là lần đầu tiên quá trình này được quan sát ở độ phân giải đơn bào .

Cơ chế sinh học: Mất methyl hóa dần dần thúc đẩy trạng thái giống tế bào gốc

• Điểm khởi đầu: U thần kinh đệm IDH-mutant được đặc trưng bởi kiểu hình methyl hóa CpG (G-CIMP) – mức methyl hóa DNA bất thường cao làm 'im lặng' nhiều gen .

• Thay đổi theo thời gian: Qua thời gian, các khối u này dần mất các dấu methyl hóa DNA (hypomethylation). Nghiên cứu cho thấy sự mất này không ngẫu nhiên, mà luôn gắn liền với sự tiến triển ác tính và xảy ra đồng loạt trong hầu hết tế bào ung thư .

• Cơ chế thúc đẩy tính hung hãn: Việc mất methyl hóa dẫn đến sự 'đánh thức' bất thường của các gen vốn chỉ hoạt động trong tế bào gốc thần kinh. Điều này đẩy tế bào u thần kinh đệm vào trạng thái chưa trưởng thành, giống tế bào gốc (dạng tế bào tiền thân thần kinh – NPC-like) – vốn dẻo dai hơn, phân chia nhanh, xâm lấn mạnh và kháng điều trị hơn .

• Sự chuyển đổi trạng thái tế bào: Khối u cấp thấp chủ yếu gồm các tế bào giống tế bào tiền thân tạo oligodendrocyte (OPC-like) với chu kỳ chậm. Khi tiến triển, quần thể tế bào dạng NPC-like (phân chia nhanh) mở rộng, và sự dịch chuyển này đi kèm trực tiếp với sự mất methyl hóa DNA tiến triển .

Hệ quả đối với đáp ứng của thuốc Vorasidenib

• Cơ chế của thuốc: Vorasidenib là thuốc ức chế kép, thấm qua não, nhắm vào enzyme đột biến IDH1/2, giúp đẩy tế bào u thần kinh đệm về trạng thái biệt hóa hơn, phát triển chậm hơn. Thuốc đã được phê duyệt cho u thần kinh đệm cấp độ 2 có đột biến IDH .

• Tại sao chỉ một số bệnh nhân đáp ứng: Các tác giả của nghiên cứu lưu ý rằng Vorasidenib dường như chỉ có lợi cho một số bệnh nhân. Phát hiện của họ đưa ra giả thuyết có thể kiểm chứng: khối u đã mất methyl hóa nhiều có thể bị 'khóa' ở trạng thái giống tế bào gốc, khiến chúng khó đáp ứng với liệu pháp thúc đẩy biệt hóa. Như Tiến sĩ Suvà phát biểu: "Một khả năng chúng tôi hy vọng sẽ nghiên cứu trong tương lai là các u thần kinh đệm không đáp ứng có mức độ mất methyl hóa cao hơn, khiến thuốc khó hoạt động hơn" .

Các dấu ấn tiên lượng và mục tiêu điều trị mới

• Dấu ấn tiên lượng: Mức độ mất methyl hóa DNA (và sự mở rộng tương ứng của tế bào dạng NPC-like) có thể được dùng làm dấu ấn phân tử để đánh giá mức độ ác tính và dự đoán nguy cơ tiến triển .

• Mục tiêu điều trị mới: Các gen tế bào gốc thần kinh bị 'đánh thức' bất thường và bộ máy biểu sinh (epigenetic) thúc đẩy quá trình mất methyl hóa là những 'điểm yếu' điều trị mới. Các chiến lược nhằm đảo ngược hoặc ngăn chặn quá trình mất methyl hóa, hoặc nhắm trực tiếp vào các tế bào giống tế bào gốc, có thể bổ trợ cho thuốc ức chế IDH .

• Tác động rộng hơn: Công trình này chứng minh rằng giải trình tự đơn bào đa phương thức có thể phát hiện các yếu tố biểu sinh thúc đẩy quá trình tiến hóa ung thư với độ chi tiết chưa từng có, tạo khuôn mẫu để nghiên cứu tình trạng kháng điều trị và tiến triển ở nhiều loại ung thư khác .