Cơ chế đột phá: Vì sao người béo phì đáp ứng liệu pháp miễn dịch ung thư tốt hơn

Dưới đây là tổng hợp các bằng chứng hiện tại, được sắp xếp theo hai câu hỏi chính của bạn.

---

Vì sao một số bệnh nhân béo phì đáp ứng tốt hơn với liệu pháp miễn dịch ung thư

"Nghịch lý béo phì" trong điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) – nơi bệnh nhân béo phì đôi khi cho kết quả tốt hơn bệnh nhân cân nặng bình thường – đã được ghi nhận rõ ràng nhưng cơ chế rất phức tạp. Một số cơ chế có mối liên hệ với nhau được hỗ trợ bởi các bằng chứng hiện tại:

• Viêm mãn tính cấp thấp và trục mỡ–miễn dịch: Béo phì tạo ra trạng thái viêm mãn tính, có thể kích thích hệ miễn dịch một cách nghịch lý. Trạng thái "viêm chuyển hóa" này làm thay đổi môi trường vi mô khối u, và trong một số bối cảnh, dẫn đến đáp ứng ICI tốt hơn .

• Histone lactacylation của tế bào T CD8+: Một nghiên cứu năm 2025 phát hiện rằng quá trình đường phân do béo phì thúc đẩy làm tăng sản xuất lactate, được vận chuyển vào tế bào T CD8+ qua MCT1. Điều này thúc đẩy quá trình lysine lactylation của histone, làm tăng biểu hiện PD-1 trên tế bào T — khiến chúng nhạy cảm hơn với liệu pháp ức chế PD-1 .

• Thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột: Béo phì định hình lại hệ vi sinh vật đường ruột, từ đó ảnh hưởng đến kết quả ICI. Một số loài vi khuẩn được làm giàu trong béo phì có liên quan đến hiệu quả ức chế điểm kiểm soát được tăng cường .

• Cảm ứng PD-1 trên đại thực bào: Một nghiên cứu năm 2024 trên Nature cho thấy béo phì cảm ứng biểu hiện PD-1 trên đại thực bào, có thể ức chế miễn dịch chống khối u — nhưng chính con đường này có thể tạo ra một môi trường đáp ứng tốt hơn với liệu pháp ức chế PD-1/PD-L1 .

---

Sự kết hợp giữa chế độ ăn nhiều chất béo, Lactobacillus johnsonii và desaminotyrosine trong việc thúc đẩy thoái triển khối u khi điều trị ICI

Lưu ý quan trọng: Hiện chưa có nghiên cứu nào kết nối cả ba yếu tố (chế độ ăn nhiều chất béo, L. johnsonii và desaminotyrosine/DAT) trong một cơ chế thống nhất duy nhất. Bằng chứng tồn tại dưới dạng các hướng nghiên cứu riêng biệt, nhưng hỗ trợ lẫn nhau:

1. Lactobacillus johnsonii tăng cường hiệu quả ICI

• Sự phong phú của L. johnsonii trong ruột có tương quan thuận với khả năng đáp ứng với ức chế điểm kiểm soát miễn dịch ở nhiều loại ung thư .
• Cho L. johnsonii qua đường miệng ở chuột làm tăng sự xâm nhập của tế bào T CD8+ vào khối u và nhạy cảm hóa khối u với liệu pháp αPD-1 .
• Trong ung thư biểu mô tế bào gan, mức L. johnsonii trong khối u cao hơn có tương quan với sự gia tăng tế bào T IFN-γ+PD-1+CD8+, và chất chuyển hóa chính là axit nicotinic (NA), không phải desaminotyrosine .
• L. johnsonii cũng tổng hợp axit chenodeoxycholic (CDCA), làm chậm sự tiến triển của ung thư đại trực tràng do chế độ ăn nhiều chất béo .

2. Desaminotyrosine (DAT) là một chất chuyển hóa riêng biệt từ các vi khuẩn khác

• Chất chuyển hóa desaminotyrosine (DAT) trực tiếp tăng cường hiệu quả ICI. Bổ sung DAT đường miệng ở chuột làm chậm sự phát triển khối u và tăng cường liệu pháp kháng CTLA-4 và kháng PD-1 bằng cách kích hoạt tín hiệu interferon loại I và tăng số lượng tế bào T và tế bào NK hoạt hóa trong môi trường vi mô khối u .
• Tuy nhiên, DAT được sản xuất bởi các vi khuẩn đường ruột khác (ví dụ: Clostridium orbiscindens), không phải bởi L. johnsonii. Bằng chứng hiện tại không cho thấy L. johnsonii là nhà sản xuất DAT.

3. Chế độ ăn nhiều chất béo chọn lọc L. johnsonii

• Trong số các chủng Lactobacillus khác nhau, L. johnsonii cho thấy khả năng kháng mạnh nhất đối với sự phát triển ung thư do chế độ ăn nhiều chất béo (HFD) gây ra trong các mô hình chuột, và chỉ có vi khuẩn sống mới có tác dụng kháng khối u, cho thấy quá trình trao đổi chất của vi khuẩn là cần thiết .

---

Những gì chưa được xác lập

• Không có nghiên cứu nào được công bố chứng minh một con đường trực tiếp: chế độ ăn nhiều chất béo → tăng L. johnsonii → sản xuất DAT → tăng cường ICI. Cơ chế DAT và cơ chế L. johnsonii hiện đến từ các nhóm nghiên cứu riêng biệt và các loài vi khuẩn khác nhau.
• Các tác dụng tăng cường ICI của L. johnsonii dường như liên quan đến axit indole-3-propionic (IPA) thông qua điều biến tế bào gốc T CD8+ hoặc axit nicotinic , chứ không phải desaminotyrosine.
• Một thử nghiệm lâm sàng (NCT07191405) đang thử nghiệm hóa trị kết hợp liệu pháp miễn dịch với L. johnsonii ở các khối u tiến triển , có thể mang lại sự rõ ràng hơn.

---

Kết luận: Bằng chứng mạnh mẽ ủng hộ rằng chế độ ăn nhiều chất béo làm giàu L. johnsonii, và L. johnsonii độc lập tăng cường đáp ứng ICI (có thể qua IPA hoặc axit nicotinic). Riêng biệt, chất chuyển hóa desaminotyrosine cũng tăng cường ICI thông qua tín hiệu interferon loại I. Sự kết hợp ba bên cụ thể mà bạn mô tả (chế độ ăn nhiều chất béo → L. johnsonii → DAT → tăng cường ICI) vẫn chưa được xác nhận trong y văn được bình duyệt như một cơ chế thống nhất duy nhất — nó có thể là sự pha trộn của hai con đường hệ vi sinh vật-ICI riêng biệt.