AI COMPASS của Harvard Medical School: Cách mạng hóa dự đoán đáp ứng liệu pháp miễn dịch ung thư

COMPASS dự đoán đáp ứng ICI như thế nào?

COMPASS là một mô hình AI nền tảng được phát triển bởi Harvard Medical School và Roche Pharma. Nó dự đoán liệu một bệnh nhân ung thư có đáp ứng với liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) hay không bằng cách phân tích dữ liệu phiên mã khối u (RNA-seq) ^P.

Mô hình hoạt động theo hai giai đoạn:

1. Tiền huấn luyện trên dữ liệu đa loại ung thư — COMPASS được tiền huấn luyện trên bộ phiên mã RNA-seq của 10.184 khối u thuộc 33 loại ung thư khác nhau (từ dự án TCGA), sử dụng học tự giám sát để nắm bắt các mẫu sinh học chung giữa khối u và hệ miễn dịch ^PP.

2. Tinh chỉnh trên các nhóm bệnh nhân ICI lâm sàng — Mô hình đã tiền huấn luyện sau đó được tinh chỉnh trên 16 nhóm bệnh nhân lâm sàng độc lập bao gồm 7 loại ung thư (u hắc tố, ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư dạ dày, ung thư bàng quang, ung thư thận, u nguyên bào thần kinh đệm, và ung thư đầu cổ) và 6 phác đồ ICI khác nhau (kháng PD-1, kháng PD-L1, kháng CTLA-4 và các kết hợp) ^PP.

Khi dự đoán, COMPASS nhận đầu vào là hồ sơ biểu hiện mRNA của khối u (tính bằng TPM) cùng mã loại ung thư của bệnh nhân và đưa ra hai kết quả ^P:

• 44 điểm khái niệm — mức độ hoạt hóa của các "khái niệm miễn dịch" có cơ sở sinh học, đại diện cho trạng thái tế bào miễn dịch (ví dụ: tế bào T CD8⁺, tế bào T kiệt sức, tế bào B), tương tác giữa khối u và vi môi trường, và các con đường tín hiệu (ví dụ: con đường IFN-γ, con đường TGF-β).
• Xác suất dự đoán — ước tính khả năng đáp ứng điều trị của mô hình (đáp ứng so với không đáp ứng).

Điểm khác biệt của COMPASS so với các phương pháp hiện có

Kiến trúc concept bottleneck có thể giải thích được. Không giống như hầu hết các mô hình học sâu dạng hộp đen, COMPASS sử dụng thiết kế concept bottleneck: nó đầu tiên ánh xạ dữ liệu biểu hiện gen thô lên 44 khái niệm miễn dịch cấp cao, có thể hiểu được bởi con người, sau đó sử dụng các khái niệm đó để đưa ra dự đoán cuối cùng ^PP. Điều này có nghĩa là các bác sĩ và nhà nghiên cứu có thể thấy tại sao một dự đoán được đưa ra — ví dụ: "bệnh nhân này được dự đoán sẽ đáp ứng vì họ có sự xâm nhập tế bào T CD8⁺ cao và hoạt hóa con đường IFN-γ mạnh."

Khả năng tổng quát hóa đa loại ung thư nhờ học chuyển giao (transfer learning). Nhiều mô hình dự đoán ICI hiện tại chỉ được huấn luyện trên một loại ung thư hoặc một nhóm nhỏ, hạn chế khả năng tổng quát. COMPASS được tiền huấn luyện trên 33 loại ung thư và tinh chỉnh trên nhiều nhóm lâm sàng đa dạng, cho phép nó tổng quát hóa trên các loại ung thư và phác đồ điều trị khác nhau — thậm chí cả các loại ung thư và thuốc ICI chưa từng thấy trong quá trình tinh chỉnh ^PP.

Vượt trội so với các dấu ấn sinh học tiêu chuẩn. Theo bản in thử, các dự đoán của COMPASS chính xác hơn đáng kể so với biểu hiện PD-L1 và gánh nặng đột biến khối u (TMB) — hai dấu ấn sinh học lâm sàng được sử dụng rộng rãi nhất — trong việc dự đoán kết quả sống còn. Trong một thử nghiệm ung thư biểu mô đường tiết niệu giai đoạn II, COMPASS đạt tỷ lệ nguy cơ (hazard ratio) là 4.7 (p < 0.0001) cho phân tầng sống còn, vượt trội so với PD-L1 ^P.

Có thể giải thích về mặt cơ chế. Thông qua phân tích SHAP trên 44 điểm khái niệm, COMPASS xác định sinh học miễn dịch nào thúc đẩy đáp ứng hoặc kháng thuốc ở từng bệnh nhân và trên các loại ung thư, cung cấp hiểu biết sâu sắc về cơ chế kháng thuốc ^P.

Ý nghĩa lâm sàng tiềm năng

• Chọn lọc bệnh nhân tốt hơn cho ICI. COMPASS có thể giúp xác định bệnh nhân nào có khả năng hưởng lợi nhiều nhất từ liệu pháp miễn dịch, giúp những người không đáp ứng tránh được các phương pháp điều trị không hiệu quả và các tác dụng phụ không cần thiết ^PP.

• Thiết kế và làm giàu thử nghiệm lâm sàng. Mô hình có thể hỗ trợ thiết kế thử nghiệm lâm sàng bằng cách cho phép chọn lọc nhóm bệnh nhân chính xác hơn, có khả năng giảm quy mô thử nghiệm và đẩy nhanh quá trình phát triển thuốc ^P.

• Hiểu biết sâu sắc về cơ chế kháng thuốc. Bằng cách tiết lộ con đường miễn dịch nào gây ra tình trạng không đáp ứng ở từng bệnh nhân hoặc loại ung thư cụ thể, COMPASS có thể cung cấp thông tin cho các chiến lược điều trị kết hợp và xác định các cơ chế kháng thuốc mới ^P.

• Tiếp cận dễ dàng qua công cụ công khai. Một công cụ máy chủ MCP dựa trên web để chạy dự đoán COMPASS được lưu trữ bởi Phòng thí nghiệm Zitnik tại Harvard, và mã nguồn cùng các mô hình đã được tiền huấn luyện có sẵn công khai trên GitHub và tại immuno-compass.com ^PPP.

Những hạn chế cần lưu ý

Bản in thử của COMPASS (đăng tải tháng 5 năm 2025 trên medRxiv) chưa hoàn tất quy trình đánh giá ngang hàng chính thức, mặc dù nó đã được xuất bản trên PMC như một bản in thử được NIH tài trợ ^P. Mô hình yêu cầu dữ liệu RNA-seq khối u làm đầu vào, điều này chưa phải là một phần của quy trình lâm sàng thường quy cho tất cả bệnh nhân ung thư. Ngoài ra, các nghiên cứu xác nhận lâm sàng tiềm năng độc lập vẫn chưa được công bố.