GCAR1 là gì? Liệu pháp CAR-T “first-in-class” của Canada nhắm đến ung thư đặc qua protein GPNMB

GCAR1 là gì?

GCAR1 là một liệu pháp tế bào T có thụ thể kháng nguyên dạng khảm (CAR-T) thế hệ thứ hai, đầu tiên trên thế giới (first-in-class), được phát triển bởi các nhà nghiên cứu tại Đại học Calgary và Đại học McMaster, Canada ^PP. Liệu pháp này được thiết kế đặc biệt để điều trị các khối u đặc (solid tumors) — một lĩnh vực mà CAR-T truyền thống gặp rất nhiều khó khăn. Đây được xem là một khám phá mang tính đột phá, "made-in-Canada" cho các bệnh ung thư đặc ^P.

Cơ chế nhắm mục tiêu khối u đặc qua protein GPNMB

GCAR1 nhắm mục tiêu vào protein bề mặt có tên GPNMB (glycoprotein non-metastatic melanoma protein B), một glycoprotein xuyên màng loại I, được điều hòa bởi họ yếu tố phiên mã MiTF ^P.

Liệu pháp này được tạo ra từ chính tế bào T của bệnh nhân (tự thân). Các tế bào T này được thu thập và biến đổi gen trong phòng thí nghiệm bằng một vector lentivirus, mang mã để tạo ra thụ thể CAR trên bề mặt tế bào T. Thụ thể CAR này có một vùng gắn kết (scFv) đặc hiệu với GPNMB, có nguồn gốc từ một kháng thể đơn dòng hoàn toàn của người ^P.

GPNMB được biểu hiện với mức độ cao trong nhiều loại ung thư đặc, bao gồm:

• Sarcoma phế nang phần mềm (ASPS) — chỉ định hàng đầu
• Ung thư biểu mô tế bào thận (RCC) (không bao gồm ung thư biểu mô tế bào thận dạng tế bào sáng) ^PP
• Ung thư vú ba âm tính (TNBC) ^P
• Các ung thư khác do dung hợp gen MiT/TFE ^P
• Sarcoma không biệt hóa dạng thoi (UPS) và u nguyên bào thần kinh đệm (GBM) ^P

Điều này khiến GPNMB trở thành một mục tiêu miễn dịch đã được thử nghiệm lâm sàng và chứng minh độ an toàn ^P.

Kết quả lâm sàng ban đầu trên bệnh nhân sarcoma phế nang phần mềm (ASPS)

• Thử nghiệm trên người đầu tiên (first-in-human) đã hoàn thành vào năm 2023 ^PP.
• Hai bệnh nhân đã được điều trị trong thử nghiệm lâm sàng tại Trung tâm Ung thư Toàn diện Arthur J.E. Child ở Calgary ^P.
• Một bệnh nhân đã được kéo dài sự sống thêm 18 tháng trước khi qua đời vì căn bệnh ung thư của họ ^P.
• Bệnh nhân thứ hai có khối u thu nhỏ đáng kể và tiếp tục đáp ứng với điều trị ^PP.
• Các nhà nghiên cứu báo cáo rằng GCAR1 là liệu pháp đầu tiên thuộc loại này cho thấy nhiều hứa hẹn trong điều trị ASPS ^PP.

Lưu ý quan trọng: Các kết quả này chỉ đến từ một số lượng rất nhỏ bệnh nhân (n=2) và được công bố trên các bản tin, chưa phải là một ấn phẩm khoa học được bình duyệt. Dữ liệu giai đoạn I chặt chẽ vẫn chưa được công bố trên các tạp chí y khoa chuyên ngành.

Các loại ung thư khác trong thử nghiệm Giai đoạn I/II đang triển khai

Thử nghiệm Giai đoạn I hiện tại (NCT07297667, bắt đầu từ tháng 3 năm 2026) đang tuyển bệnh nhân mắc các khối u đặc tái phát/kháng trị có biểu hiện GPNMB, bao gồm ^PPP:

• Sarcoma phế nang phần mềm (ASPS) – chỉ định chính
• Ung thư biểu mô tế bào thận (không bao gồm ung thư biểu mô tế bào thận dạng tế bào sáng)
• Ung thư vú ba âm tính (TNBC)

Một thử nghiệm riêng biệt dành cho ASPS tái phát (NCT06813417) cũng đang hoạt động ^P.

Tại sao ung thư đặc vẫn là một thách thức dai dẳng với liệu pháp CAR-T

CAR-T đã rất thành công trong điều trị ung thư máu (như bạch cầu và ung thư hạch), nhưng các khối u đặc lại đặt ra nhiều trở ngại lớn ^PP:

• Môi trường vi mô ức chế miễn dịch (TME): Khối u đặc tạo ra một môi trường thù địch, làm suy giảm chức năng của tế bào CAR-T thông qua các tế bào T điều hòa, tế bào ức chế nguồn gốc tủy và các cytokine ức chế ^PPP.
• Khả năng di chuyển và xâm nhập kém: Các tế bào CAR-T khó khăn trong việc di chuyển và xâm nhập vào mô khối u đặc dày đặc ^PP.
• Tính không đồng nhất và mất kháng nguyên: Các khối u đặc thường có biểu hiện kháng nguyên hỗn hợp, cho phép các tế bào ung thư không có kháng nguyên mục tiêu thoát khỏi sự tiêu diệt và gây tái phát ^PP.
• Thiếu kháng nguyên đặc hiệu thực sự cho khối u: Nhiều mục tiêu cũng được biểu hiện trên các mô lành, làm tăng nguy cơ độc tính ngoài mục tiêu ^PP.
• Rào cản vật lý: Mô đệm sợi, mạch máu bất thường, tình trạng thiếu oxy và sự thay đổi dinh dưỡng đều cản trở sự tiếp cận và tồn tại của tế bào CAR-T ^P.

GCAR1 nhắm mục tiêu GPNMB nhằm giải quyết thách thức về độ đặc hiệu kháng nguyên, và các kết quả ban đầu cho thấy nó đang vượt qua được một số rào cản này, ít nhất là trên một nhóm bệnh nhân nhất định.