Karyoptosis: Cơ chế chết tế bào não mới được phát hiện trong bệnh Alzheimer và sa sút trán thái dương

• Khởi đầu từ nhân, không phải tế bào chất: Trong karyoptosis, nhân tế bào co rút và tan rã trước tiên, trái ngược với apoptosis hoặc necroptosis, vốn liên quan đến các sự kiện khởi đầu khác nhau trong tế bào chất .
• Yếu tố kích hoạt phân tử độc nhất: Quá trình này được thúc đẩy bởi sự tích tụ protein độc hại làm mất ổn định màng nhân, và không được giải thích đầy đủ bởi các con đường chết tế bào theo chương trình đã biết .
• Sự mất tế bào thần kinh trước đây bị gán sai: Nhóm nghiên cứu lưu ý rằng các con đường khác không giải thích được sự mất mát tế bào thần kinh lớn trong chứng mất trí nhớ, trong khi các dấu hiệu của karyoptosis lại rất phong phú trong các bộ não bị ảnh hưởng .

Thuật ngữ "karyoptosis" bắt nguồn từ tiếng Hy Lạp karyon (nhân tế bào) và ptosis (sự rơi rụng), phản ánh nguồn gốc từ nhân của nó .

Tỷ lệ tế bào vỏ não trán có dấu hiệu karyoptosis

Sử dụng phân tích đơn bào tính toán trên hơn 3.000 tế bào não từ 28 bệnh nhân, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng 35% tế bào thần kinh ở vỏ não trán của bệnh nhân Alzheimer có dấu hiệu karyoptosis đang hoạt động, so với chỉ 15% ở người khỏe mạnh cùng độ tuổi . Tỷ lệ tế bào dương tính với karyoptosis tăng hơn gấp đôi trong não bị bệnh cho thấy cơ chế này đóng một vai trò đáng kể trong sự mất tế bào thần kinh đặc trưng của bệnh Alzheimer.

Con đường phân tử và mục tiêu điều trị đầy hứa hẹn

Nhóm nghiên cứu đã lập bản đồ toàn bộ dòng thác phân tử dẫn đến karyoptosis, xác định một tương tác protein-protein cụ thể có thể là mục tiêu của các loại thuốc trong tương lai :

1. Chất kích hoạt: Con đường bắt đầu với các tập hợp protein độc hại nội bào tích tụ bên trong các tế bào thần kinh, gây ra sự mất ổn định của màng nhân .
2. Điểm giao nhau phân tử quan trọng: Enzyme p38 MAP kinase tương tác với protein cấu trúc nhân LaminB1; sự tương tác này là cần thiết cho sự tan rã của nhân, đặc điểm xác định của karyoptosis .
3. Xác nhận thực nghiệm: Bằng cách đưa các hợp chất đặc hiệu ngăn chặn tương tác p38–LaminB1 trong các tế bào thần kinh chuột được nuôi cấy, các nhà nghiên cứu đã làm giảm các dấu hiệu của karyoptosis và ngăn chặn sự phá vỡ nhân .

Do đó, tương tác p38–LaminB1 được coi là một mục tiêu điều trị đầy hứa hẹn để làm chậm hoặc ngăn chặn sự mất tế bào thần kinh trong chứng mất trí nhớ . Tiến sĩ Manolis Fanto và Tiến sĩ Rebecca Casterton, những người dẫn đầu nghiên cứu, đã mô tả nghiên cứu này là "đỉnh cao của hành trình 10 năm tại King's" .

Alzheimer's Research UK nói gì

Tiến sĩ Sara Rodrigues, Giám đốc Nghiên cứu Cao cấp tại Alzheimer's Research UK (tổ chức đồng tài trợ cho nghiên cứu), cho biết: "Việc xác định karyoptosis là một bước quan trọng để tìm ra các mục tiêu cho các phương pháp điều trị có thể ngăn chặn hoặc làm chậm sự mất tế bào. Nó có thể giúp mở rộng 'cánh cửa cơ hội' cho các liệu pháp giải quyết các nguyên nhân cơ bản của bệnh tật, đưa chúng ta đến gần hơn với việc chữa khỏi chứng mất trí nhớ" . Tổ chức từ thiện này cũng lưu ý rằng khám phá này "có thể giúp các nhà nghiên cứu xác định các mục tiêu điều trị mới và tiến gần hơn đến các liệu pháp hiệu quả" .

Ý nghĩa đối với các phương pháp điều trị trong tương lai

Việc phát hiện ra karyoptosis cung cấp một khuôn khổ mới để hiểu cách các tế bào thần kinh chết trong bệnh Alzheimer và FTD. Bởi vì tương tác p38–LaminB1 là một mục tiêu có thể can thiệp bằng thuốc, các công ty dược phẩm có thể phát triển các chất ức chế phân tử nhỏ nhằm ngăn chặn tương tác này, bảo tồn các tế bào thần kinh và làm chậm sự tiến triển của bệnh. Tuy nhiên, nghiên cứu vẫn đang ở giai đoạn đầu — các thí nghiệm chặn đứng được tiến hành trên các tế bào thần kinh chuột trong nuôi cấy, và cần nhiều công việc hơn nữa để chuyển những phát hiện này thành các liệu pháp an toàn và hiệu quả trên người .