Phương pháp mạng gen mới phát hiện 641 gen nguy cơ tâm thần phân liệt ẩn giấu

Trong nhiều thập kỷ, di truyền học tâm thần phân liệt giống như việc tìm kiếm 'ánh sáng dưới chân đèn' – chỉ tìm kiếm gen nguy cơ trong vùng lân cận trực tiếp của các điểm đánh dấu DNA đã biết. Một nghiên cứu đột phá được công bố trên tạp chí Nature Genetics ngày 22 tháng 6 năm 2026 đã phá vỡ giới hạn đó, tiết lộ 641 gen chưa từng được công nhận liên quan đến chứng rối loạn này bằng cách lập bản đồ cách các gen giao tiếp trên những khoảng cách bộ gen xa xôi .

Phương pháp mạng gen hoạt động như thế nào

Một tập đoàn do Viện Phát triển Não Lieber (Mỹ) dẫn đầu, hợp tác với Đại học Bari (Ý) và hơn 60 bệnh viện tâm thần trên toàn thế giới, đã phát triển một phương pháp tính toán mới, không chỉ nhìn vào từng gen riêng lẻ mà còn lập bản đồ cách các mạng lưới gen giao tiếp khắp não bộ . Các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen (GWAS) truyền thống chỉ kiểm tra các biến thể di truyền nằm ngay gần các gen đã biết. Phương pháp mới sử dụng mạng lưới đồng biểu hiện tầm xa (long-range co-expression networking) để nắm bắt các mối quan hệ điều chỉnh giữa các yếu tố di truyền ở xa – tương tự như cách mạng xã hội kết nối những người không sống cạnh nhau .

Quy mô phân tích rất lớn: nhóm nghiên cứu đã phân tích dữ liệu di truyền từ hơn 102.000 cá nhân và các mẫu mô não từ hàng trăm người hiến tặng ở sáu vùng não khác nhau . Bằng cách xây dựng bản đồ mạng lưới gen nào được đồng biểu hiện trên các vùng này, phương pháp này có thể thu thập các tín hiệu mà các phương pháp tiêu chuẩn đã bỏ sót hoàn toàn .

Tại sao các phương pháp tiêu chuẩn bỏ sót các gen này

Các nhà nghiên cứu mô tả cách tiếp cận trước đây giống như 'đi tìm ánh sáng dưới chân đèn' . Phần lớn ảnh hưởng điều hòa của một gen đến từ các biến thể ở khoảng cách xa nằm xa trên nhiễm sắc thể. Các công cụ GWAS tiêu chuẩn chỉ quét khu vực lân cận trực tiếp của các gen đã biết, bỏ qua các kết nối điều hòa ở xa nhưng quan trọng này .

Phương pháp mới nắm bắt được các mối quan hệ điều chỉnh tầm xa này, cho phép phát hiện 641 gen ứng cử viên mới mà trước đây vô hình trong các phân tích tiêu chuẩn .

Nghiên cứu này phát triển dựa trên các nghiên cứu di truyền trước đó như thế nào

Để hiểu tại sao khám phá này lại quan trọng, cần nhìn lại sự phát triển của lĩnh vực này:

Kỷ nguyên GWAS (2000–2020): Các tập đoàn lớn như Psychiatric Genomics Consortium đã xác định 108 locus di truyền riêng biệt liên quan đến tâm thần phân liệt và xác nhận đây là một rối loạn đa gen cao, liên quan đến cả các biến thể phổ biến có tác động nhỏ lẫn các biến thể số bản sao hiếm gặp . Những phát hiện này là bước đầu tiên quan trọng, nhưng chúng chỉ đưa ra các tín hiệu thống kê – chứ không phải là gen nhân quả hoặc lời giải thích về cách các gen kết hợp với nhau .

Các phương pháp mạng lưới ban đầu (2010–2024): Nghiên cứu trước đây đã sử dụng mạng đồng biểu hiện và mạng tương tác protein để tìm các mô-đun gen liên quan đến tâm thần phân liệt . Bản thân Viện Lieber trước đó đã chỉ ra rằng các gen nguy cơ tâm thần phân liệt cần hợp tác với khoảng 20 gen khác để gây bệnh , và phát hiện ra rằng các gen lân cận mang nguy cơ cộng gộp của riêng chúng thông qua hiệu ứng 'kết tội vì có liên quan' (guilt-by-association) . Nhưng những nỗ lực ban đầu này phần lớn bị giới hạn trong các tương tác bộ gen tầm ngắn .

Bước tiến mới: Bằng cách mô hình hóa mạng lưới đồng biểu hiện tầm xa (long-range co-expression networks) trên nhiều vùng não, phương pháp mới đã biến các 'lượt truy cập' GWAS thống kê thành một bản đồ chức năng của các chương trình gen phối hợp . Điều này tiết lộ 641 gen ứng cử viên mới và các con đường sinh học cụ thể: tín hiệu glutamate, giao tiếp qua khớp thần kinh, quá trình miễn dịch và phát triển não bộ .

Ý nghĩa đối với tâm thần học chính xác

Những phát hiện này đưa lĩnh vực này tiến một bước quyết định tới y học chính xác dựa trên mạng lưới. Thay vì coi tâm thần phân liệt là một bệnh đơn lẻ do một hoặc một vài gen gây ra, kết quả cho thấy các bệnh nhân khác nhau có thể có sự gián đoạn trong các chương trình con mạng gen khác nhau. Các phương pháp điều trị cuối cùng có thể được điều chỉnh phù hợp với hồ sơ mạng lưới cụ thể của từng người .

Như Tiến sĩ Daniel Weinberger, Giám đốc điều hành của Viện Lieber, đã phát biểu: 'Hiểu được các chương trình di truyền phối hợp này đưa chúng ta đến gần hơn với tâm thần học chính xác, nơi các phương pháp điều trị có thể được điều chỉnh phù hợp với hồ sơ sinh học cụ thể của từng cá nhân' .

Các con đường được xác định – đặc biệt là tín hiệu glutamate và chức năng khớp thần kinh – cũng chỉ ra các mục tiêu phân tử cụ thể để phát triển các loại thuốc mới . Điều này phù hợp với các khám phá song song trong lĩnh vực này, bao gồm các kỹ thuật mới để xác định gen nguy cơ từ các tín hiệu thống kê yếu hơn và việc phát hiện ra cách các đột biến gen hiếm gặp như ZNF136 và STAG1 thúc đẩy nguy cơ tâm thần phân liệt .

Những bước tiếp theo

Phương pháp dựa trên mạng lưới này là một phần của sự thay đổi rộng lớn hơn trong di truyền học tâm thần. Đồng thời, các nhà nghiên cứu đang sử dụng bản đồ nhiễm sắc thể 3D để hiểu cách các yếu tố điều hòa ở xa vòng lặp vật lý với nhau để kiểm soát biểu hiện gen và tích hợp đa omics kết hợp phiên mã, hình ảnh thần kinh và dữ liệu lâm sàng . Bước đột phá của Viện Lieber cung cấp lộ trình: biến danh sách các yếu tố nguy cơ di truyền thành một sơ đồ mạch chức năng của căn bệnh – và cuối cùng, thành các phương pháp điều trị cá nhân hóa cho từng bệnh nhân.