Từ Mã Code Đến Phương Thuốc: Hành Trình AI Tại Viện Wyss Chống Lại Siêu Vi Khuẩn Lậu

Mối đe dọa ngày càng tăng từ vi khuẩn Neisseria gonorrhoeae đa kháng thuốc đã buộc các nhà khoa học phải từ bỏ lối mòn nghiên cứu thuốc truyền thống vốn chậm chạp và chuyển sang sử dụng trí tuệ nhân tạo (AI). Tại Viện Wyss về Kỹ thuật Lấy cảm hứng Từ Sinh học của Đại học Harvard, một nhóm do giáo sư Jim Collins dẫn đầu, phối hợp với các đồng nghiệp tại MIT và Viện Broad, đã đạt được những đột phá mang tính bước ngoặt. Họ không chỉ sàng lọc các thư viện thuốc có sẵn, mà còn trực tiếp phát minh ra những loại kháng sinh hoàn toàn mới từ số không bằng cách sử dụng học sâu tạo sinh (generative deep learning) [8, 9, 52].

Cách Viện Wyss dùng AI tạo sinh để 'phát minh' kháng sinh

Nghiên cứu mới nhất của phòng thí nghiệm Collins, được công bố trên tạp chí khoa học danh tiếng Cell, mô tả một khung AI tạo sinh hai hướng tiếp cận nhằm thiết kế kháng sinh chống lại vi khuẩn N. gonorrhoeae và tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) [7, 8]. Nhóm đã sử dụng mạng nơ-ron đồ thị (graph neural networks) để đánh giá một cách có hệ thống hơn 100 triệu mảnh hóa học (chemical fragments) trong môi trường máy tính, dự đoán các khung cấu trúc lõi (core scaffolds) có hoạt tính kháng khuẩn chọn lọc với từng loại mầm bệnh . Từ những mảnh ghép tiềm năng đó, họ triển khai bộ mã hóa tự động biến phân (variational autoencoders) và thuật toán di truyền (genetic algorithms) để mở rộng chúng thành các phân tử lớn hơn, hoàn chỉnh hơn, mang những đặc tính cần có của một loại thuốc [7, 8].

Tổng cộng, các mô hình AI đã thiết kế hơn 36 triệu hợp chất ứng viên. Các nhà nghiên cứu sau đó đã dùng máy tính sàng lọc chúng để dự đoán hoạt tính kháng sinh, độc tính thấp và khả năng tổng hợp được trong phòng thí nghiệm [8, 16]. Cuối cùng, nhóm đã tổng hợp thành công 24 phân tử do AI thiết kế triển vọng nhất và đem đi thử nghiệm. Bảy hợp chất trong số đó cho thấy hoạt tính kháng khuẩn, và hai ứng cử viên dẫn đầu—một được đặt tên là NG1 (nhắm vào bệnh lậu) và một là DN1 (nhắm vào MRSA)—đã chứng minh khả năng diệt khuẩn mạnh mẽ trên các chủng đa kháng thuốc trong cả thí nghiệm trong phòng lab lẫn trên động vật [8, 7, 55]. Những phân tử này có cấu trúc khác biệt hoàn toàn so với mọi loại kháng sinh hiện có và dường như hoạt động theo các cơ chế mới, phá vỡ màng tế bào vi khuẩn .

Một chi tiết then chốt khác là nhóm nghiên cứu tại Viện Wyss/MIT không dừng lại ở thử nghiệm trong ống nghiệm và trên động vật. Giáo sư Collins tiết lộ ông đã làm việc trực tiếp với Tiến sĩ Donald Ingber, Giám đốc Sáng lập của Viện Wyss, để tận dụng công nghệ 'cơ quan trên chip' (organ-on-chip)—thiết bị vi lỏng nuôi cấy tế bào—của Viện nhằm thử nghiệm hiệu quả của kháng sinh do AI phát hiện trong môi trường mô người . Những nền tảng này cho phép các nhà khoa học nghiên cứu cách thuốc hoạt động trong chính các mô sống của con người, bổ trợ cho các thí nghiệm truyền thống trên động vật, và mang đến cái nhìn sâu sắc hơn về tiềm năng điều trị trước khi một hợp chất được đưa vào thử nghiệm lâm sàng trên người .

Cuộc cách mạng AI rộng lớn hơn trong khám phá kháng sinh

Công trình của Viện Wyss/MIT không phải là trường hợp cá biệt. Nó phản ánh một sự chuyển dịch căn bản trong cách cộng đồng khoa học tiếp cận vấn đề kháng kháng sinh. AI giờ đây không chỉ tăng tốc quá trình sàng lọc các thư viện hợp chất có sẵn; nó đang được dùng để thiết kế các phân tử 'chưa từng có trong tự nhiên', khai thác hệ protein của các sinh vật đã tuyệt chủng để tìm chuỗi peptide kháng khuẩn, và dự đoán kiểu hình kháng thuốc theo thời gian thực từ dữ liệu bộ gene [17, 18, 20, 26].

• Thiết kế tạo sinh (Generative design): Bài báo trên Cell từ phòng thí nghiệm của Collins là một phần của làn sóng bao gồm các nhóm khác sử dụng các mô hình ngôn ngữ lớn (LLMs) để tạo ra các peptide kháng khuẩn mới, hiệu quả chống lại siêu vi khuẩn lâm sàng [7, 22].
• 'Phục sinh' phân tử (Molecular de-extinction): Các nhà khoa học đã huấn luyện mô hình học sâu để khai thác hệ protein của các sinh vật đã tuyệt chủng, tìm kiếm các chuỗi peptide kháng sinh ẩn giấu, khám phá ra những phân tử mà nhân loại chưa từng biết đến .
• Dự đoán kháng thuốc: Các nghiên cứu học máy (machine learning) riêng biệt cho thấy mô hình CatBoost có thể dự đoán khả năng kháng các kháng sinh quan trọng của vi khuẩn lậu với điểm số AUROC lên tới 0.97, vượt trội hơn các phương pháp trước đây từ 4 đến 7 điểm phần trăm . Điều này đồng nghĩa với việc các bác sĩ lâm sàng có thể sớm nhận được dự báo kháng thuốc ở cấp độ phòng thí nghiệm theo thời gian thực chỉ bằng cách sử dụng dữ liệu thu thập thường quy từ bệnh nhân.
• Sự thay đổi mô hình: Một bài tổng quan toàn diện của Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ (NIH) đã định hình AI không chỉ là một công cụ hữu ích mà còn là 'chất xúc tác' cho việc khám phá kháng sinh, giải quyết vấn đề cốt lõi rằng các quy trình truyền thống quá chậm và quá tốn kém để theo kịp tốc độ tiến hóa của mầm bệnh đa kháng thuốc .

Thật khó để phóng đại vai trò nền tảng của Viện Wyss trong sự dịch chuyển này. Công trình học sâu trước đó của Collins, cũng được thực hiện với các cộng sự tại MIT, đã phát hiện ra halicin vào năm 2019—lớp kháng sinh mới đầu tiên được tìm thấy trong nhiều thập kỷ, và là lớp đầu tiên được phát hiện bằng nền tảng AI [9, 47]. Nghiên cứu AI tạo sinh mới hơn cho bệnh lậu là sự tiến hóa trực tiếp từ chính chương trình nghiên cứu đó, chuyển từ giai đoạn 'AI là công cụ sàng lọc' sang 'AI là nhà thiết kế' [7, 50].

FDA phê duyệt thuốc mới: Cuộc đua song hành với thuốc uống trị lậu

Trong khi các ứng viên AI tạo sinh của Viện Wyss (như NG1) vẫn đang trong giai đoạn tiền lâm sàng, lĩnh vực khám phá kháng sinh đã nhận được một sự xác nhận lớn vào tháng 12 năm 2025. Vào ngày 11 và 12 tháng 12, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt hai loại thuốc uống mới để điều trị bệnh lậu không biến chứng ở cơ quan sinh dục-tiết niệu—những lựa chọn điều trị hoàn toàn mới đầu tiên trong nhiều thập kỷ [33, 40, 35].

• Zoliflodacin (tên thương mại Nuzolvence) là một loại thuốc ức chế topoisomerase loại spiropyrimidinetrione đầu tiên trong nhóm, dạng uống liều duy nhất, được phát triển bởi Innoviva Specialty Therapeutics hợp tác với Quan hệ Đối tác Nghiên cứu và Phát triển Kháng sinh Toàn cầu (GARDP) và Viện Dị ứng và Bệnh Truyền nhiễm Quốc gia Hoa Kỳ (NIAID) [31, 33, 39]. Thử nghiệm Giai đoạn 3 trên 930 bệnh nhân cho thấy thuốc này không thua kém so với phác đồ tiêu chuẩn trước đây (thường ở dạng tiêm) .
• Gepotidacin (tên thương mại Blujepa) là một loại kháng sinh dạng uống triazaacenaphthylene đầu tiên trong nhóm do GSK phát triển. Ban đầu, thuốc được phê duyệt vào tháng 3 năm 2025 để điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu không biến chứng ở phụ nữ, và sau đó nhận được phê duyệt bổ sung của FDA vào tháng 12 năm 2025 để điều trị bệnh lậu ở những bệnh nhân có ít hoặc không có lựa chọn thay thế [34, 37, 40].

Cả hai loại thuốc này đều là kháng sinh uống có cấu trúc hóa học mới, một đặc điểm cực kỳ quan trọng vì phác đồ điều trị tiêu chuẩn trước đây—dựa trên kháng sinh tiêm ceftriaxone—gây ra nhiều rào cản về mặt hậu cần và ngày càng bị thách thức bởi tình trạng kháng thuốc gia tăng [36, 44]. Tuy nhiên, các phê duyệt này đi kèm với những lưu ý quan trọng. Cả zoliflodacin và gepotidacin đều cho thấy thành công hạn chế trong việc điều trị bệnh lậu ở hầu họng (pharyngeal gonorrhea) trong các thử nghiệm Giai đoạn 2 trước đó, điều này có nghĩa là việc sử dụng chúng sẽ cần được kiểm soát cẩn thận . Và cả hai loại thuốc đều không được phát hiện bằng AI. Thay vào đó, chúng phản ánh tầm quan trọng liên tục của sự phát triển thuốc phân tử nhỏ truyền thống, không dùng AI, ngay cả khi AI đang tăng tốc quy trình tạo ra các ứng viên tiền lâm sàng [7, 8].

Tất cả sẽ dẫn đến đâu?

Công trình của Viện Wyss, và phong trào kháng sinh ứng dụng AI rộng lớn hơn mà nó đại diện, đang ngồi ở một giao điểm then chốt. Một mặt, các mô hình AI tạo sinh hiện có khả năng thiết kế các hợp chất có cấu trúc mới, tiêu diệt 'siêu vi khuẩn' đa kháng thuốc trong phòng thí nghiệm và trên mô hình động vật [7, 48]. Mặt khác, việc FDA phê duyệt zoliflodacin và gepotidacin vào tháng 12 năm 2025 đã chứng minh rằng các thực thể hóa học mới có thể giành được sự chấp thuận của cơ quan quản lý và đến tay những bệnh nhân đang cần gấp giải pháp thay thế cho các kháng sinh tuyến đầu đang thất bại [33, 35]. Bước đi tiếp theo—sự kết hợp giữa các ứng viên do AI thiết kế với thử nghiệm cơ quan trên chip của con người—đã bắt đầu bên trong phòng thí nghiệm của giáo sư Collins .

Nếu cách tiếp cận tích hợp này thành công, tương lai của ngành khám phá kháng sinh có thể sẽ trông hoàn toàn khác: các mô hình học sâu đề xuất những phân tử hoàn toàn mới, 'cơ quan trên chip' xác nhận tính an toàn và hiệu quả của chúng trong môi trường mô người, và những ứng viên hứa hẹn nhất sẽ nhanh chóng được đưa vào các thử nghiệm lâm sàng. Đối với một mầm bệnh như N. gonorrhoeae, loại mà Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC) đã đưa vào danh sách theo dõi ưu tiên cao nhất do quỹ đạo kháng thuốc đáng báo động của nó, thì rủi ro không thể cao hơn được nữa [41, 5]. Các kháng sinh do AI của Viện Wyss thiết kế có thể vẫn đang trong giai đoạn tiền lâm sàng, nhưng chúng đại diện cho một bằng chứng khái niệm rằng giờ đây chúng ta có thể dạy máy móc phát minh ra những loại thuốc mà chúng ta vô cùng cần đến.