Cuộc Cách Mạng Trong Chẩn Đoán Bệnh Hiếm: Một Xét Nghiệm Thay Thế 15 Xét Nghiệm Cũ

Một nghiên cứu mang tính bước ngoặt từ Trung tâm Y khoa Đại học Radboud (Radboud UMC), Hà Lan, đã chứng minh rằng xét nghiệm giải trình tự gene đoạn dài (long-read genome sequencing – lrGS) trên lâm sàng có thể chẩn đoán được nhiều bệnh nhân mắc bệnh di truyền hiếm gặp hơn so với phương pháp tiêu chuẩn hiện hành, mở ra cánh cửa kết thúc cho hành trình “lạc lối chẩn đoán” kéo dài hàng thập kỷ. Nghiên cứu được công bố trên Tạp chí Y học New England (NEJM) danh tiếng vào ngày 13 tháng 6, đề xuất xét nghiệm này như một giải pháp toàn diện duy nhất có thể thay thế cho cả một loạt lên đến 15 xét nghiệm truyền thống, đồng thời khuyến nghị đây nên là lựa chọn chẩn đoán đầu tay trên toàn thế giới [9, 13].

Khoảng 400 triệu người trên toàn cầu đang sống chung với hơn 7.000 căn bệnh hiếm, nhưng hơn một nửa trong số họ vẫn chưa có được câu trả lời chính xác sau khi thực hiện các xét nghiệm di truyền tiêu chuẩn [10, 7]. Nghiên cứu của Radboud trực tiếp nhắm vào lỗ hổng chẩn đoán khổng lồ này bằng cách cung cấp một xét nghiệm duy nhất nhưng mạnh mẽ hơn, gộp tất cả những gì trước đây cần đến một "mớ bòng bong" các xét nghiệm riêng lẻ vào một quy trình duy nhất, tinh gọn [9, 13].

Điều gì khiến công nghệ mới khác biệt?

Công nghệ giải trình tự đoạn dài (lrGS) có thể đọc các đoạn DNA liên tục dài từ 15.000 đến 20.000 cặp base (bp), nghĩa là dài hơn gấp khoảng 100 lần so với tiêu chuẩn “đoạn ngắn” hiện tại vốn chỉ đọc được từ 150 đến 300 bp . Độ dài vượt trội này cho phép công nghệ “nhìn thấu” những vùng gene phức tạp, các chuỗi lặp đi lặp lại và những biến đổi cấu trúc lớn mà phương pháp đọc đoạn ngắn không thể lập bản đồ một cách chính xác [9, 7].

Một điểm cộng đặc biệt là nền tảng này còn thu thập được các chỉnh sửa biểu sinh (epigenetic modifications), chẳng hạn như quá trình methyl hóa DNA, ngay trong cùng một lần chạy. Điều này cung cấp thêm một lớp thông tin chức năng của gene mà không cần phải thực hiện thêm bất kỳ xét nghiệm bổ trợ nào .

Tỷ lệ chẩn đoán được cải thiện rõ rệt

Trong một nghiên cứu tiến cứu trên 832 bệnh nhân, được trình bày tại hội nghị ESHG 2026 và công bố trên NEJM, giải trình tự gene đoạn dài đã mang lại chẩn đoán xác định cho 160 bệnh nhân (19,2%) , so với chỉ 137 bệnh nhân (16,5%) khi áp dụng các xét nghiệm tiêu chuẩn. Mức tăng tuyệt đối 2,7 điểm phần trăm này tương đương với việc có thêm gần 3% số ca có được câu trả lời cuối cùng .

Trước đó, các nghiên cứu độc lập trên những nhóm bệnh nhân chưa được chẩn đoán bằng phương pháp đoạn ngắn đã ghi nhận tỷ lệ chẩn đoán bổ sung có thể tăng thêm từ 7% đến 17% sau khi chuyển sang dùng công nghệ đoạn dài [4, 12]. Mức tăng 3% trong nghiên cứu đối chứng trực tiếp này có vẻ khiêm tốn, nhưng lại vô cùng ý nghĩa về mặt lâm sàng vì nó đạt được trên nền tảng của quy trình xét nghiệm tiêu chuẩn vốn đã được tối ưu hóa, giúp khép lại một khoảng trống quan trọng cho những bệnh nhân nếu không sẽ mãi mãi không có câu trả lời.

Một phát bắn trúng nhiều đích: Thay thế cả một “rừng” xét nghiệm

Quy trình chẩn đoán bệnh hiếm tiêu chuẩn hiện nay giống như một cuộc “thử và sai” đầy tốn kém thời gian: bác sĩ phải chỉ định lần lượt hàng loạt xét nghiệm chuyên biệt, mỗi loại chỉ tìm được một dạng biến thể gene khác nhau. Xét nghiệm đoạn dài mới gần như là một “cú đấm thép”, có khả năng thay thế lên đến 15 xét nghiệm cũ trong một lần thực hiện duy nhất, phát hiện đồng thời các đột biến điểm (SNV), các đoạn chèn/xóa nhỏ (indel), biến thể cấu trúc (SV), sự mở rộng các đoạn lặp ngắn (STR) hay những sắp xếp lại phức tạp của nhiễm sắc thể [9, 13, 5].

Radboud UMC đã chính thức đưa xét nghiệm này vào thực hành lâm sàng thường quy với quy mô lên tới 5.000 xét nghiệm mỗi năm, khoảng một phần ba tổng số xét nghiệm DNA của họ . Kết quả cho thấy phương pháp giải trình tự toàn bộ gene HiFi của hãng PacBio đạt độ tương đồng lên tới 96,4% so với các xét nghiệm tiêu chuẩn ở mọi loại biến thể. Khi mô hình hóa trên quy mô một năm, người ta ước tính phương pháp này có thể cải thiện hoặc tinh chỉnh kết quả chẩn đoán cho khoảng 3,4% tổng số bệnh nhân [12, 18].

Tầm ảnh hưởng toàn cầu

Giáo sư Lisenka Vissers và các cộng sự khuyến nghị rằng giải trình tự gene đoạn dài nên được áp dụng trên toàn thế giới như một lựa chọn chẩn đoán đầu tay cho các rối loạn di truyền hiếm gặp. Lý do rất đơn giản và thực tế: một xét nghiệm duy nhất, nhanh hơn, toàn diện hơn và hiệu quả hơn nhiều so với mớ hỗn độn các xét nghiệm đơn lẻ có thể rút ngắn đáng kể “hành trình lạc lối” đầy đau đớn và hao tổn cho bệnh nhân và gia đình – những người thường phải chờ đợi nhiều năm trời chỉ để biết mình mắc bệnh gì .

Đây không phải là một nghiên cứu lý thuyết suông. Nó xác nhận tính khả thi của một công nghệ đang thực sự vận hành trong một phòng xét nghiệm lâm sàng, ở quy mô lớn, và đưa ra bằng chứng rằng việc chuyển đổi từ mô hình “mớ xét nghiệm” sang một quy trình đoạn dài duy nhất là hoàn toàn khả thi cho các trung tâm khác. Hy vọng rộng lớn hơn là việc sử dụng thường quy sẽ dần xóa bỏ lỗ hổng chẩn đoán đã tồn tại dai dẳng, ngay cả khi giải trình tự hệ gene và toàn bộ vùng mã hóa (exome) bằng công nghệ đoạn ngắn đã trở nên phổ biến [6, 13].