Cách một chiếc đồng hồ gen phổ quát dự đoán lão hóa và tuổi thọ

'Đồng hồ phiên mã' ước tính tuổi sinh học và dự đoán tử vong ra sao?

Khác với tuổi thời gian (số năm bạn đã sống), tuổi sinh học (biological age) phản ánh trạng thái chức năng thực tế của tế bào và mô. Các đồng hồ phiên mã đo lường tuổi sinh học này bằng cách định lượng mức độ biểu hiện của hàng trăm đến hàng nghìn gen, những gen có hoạt tính thay đổi một cách có thể dự đoán được trong suốt vòng đời .

Nhóm của Tyshkovskiy và Gladyshev đã phát triển đồng hồ của họ bằng cách huấn luyện các mô hình học máy trên một kho dữ liệu khổng lồ các mẫu RNA-seq từ loài gặm nhấm, linh trưởng và người, khiến chúng trở thành công cụ đa loài và đa mô một cách tự nhiên . Các mô hình thu được không chỉ đơn thuần ước tính tuổi thời gian. Bằng cách tích hợp dữ liệu về sự sống còn cho từng mẫu, nhóm nghiên cứu đã xây dựng thế hệ đồng hồ thứ hai, được huấn luyện trực tiếp trên xác suất tử vong dự kiến . Những đồng hồ được huấn luyện trên tỉ lệ tử vong này dự đoán mạnh mẽ mức độ lão hóa sinh học đã thực sự diễn ra và thời điểm tử vong do mọi nguyên nhân có thể xảy ra sau đó ở chuột, chuột cống, khỉ macaque và người .

Điều quan trọng là, các đồng hồ này nắm bắt được cả các dấu hiệu lão hóa toàn cầu được chia sẻ giữa các mô lẫn những rối loạn đặc hiệu của mô. Ví dụ, một chương trình gen liên quan đến lão hóa bao gồm viêm và kích hoạt miễn dịch được quan sát thấy một cách nhất quán trên não, gan, thận và máu, trong khi một số thay đổi về trao đổi chất chỉ xuất hiện ở một số cơ quan nhất định . Điều này có nghĩa là chỉ cần một mẫu máu duy nhất cũng có thể cung cấp thông tin hữu ích về tuổi sinh học toàn hệ thống, nhưng các đồng hồ đặc hiệu mô có thể cần thiết để theo dõi lão hóa ở cấp độ cơ quan .

Ứng dụng đồng hồ gen để thúc đẩy thử nghiệm các liệu pháp chống lão hóa

Một điểm nghẽn lớn trong ngành lão khoa (geroscience) là tốc độ chậm chạp của việc kiểm tra xem một can thiệp có thực sự kéo dài tuổi thọ khỏe mạnh hay không. Các nghiên cứu tuổi thọ truyền thống trên chuột có thể mất từ ba đến bốn năm và tiêu tốn hàng triệu đô la.

Đồng hồ phiên mã nén dòng thời gian này lại bằng cách cung cấp một chỉ số phân tử nhanh chóng về tuổi sinh học. Thay vì chờ đợi động vật chết đi, các nhà nghiên cứu có thể lấy một mẫu mô, đo đồng hồ và xem liệu can thiệp đó có chuyển bộ phiên mã về trạng thái trẻ trung hơn hay không . Bởi vì các đồng hồ này được bảo tồn qua các loài, một loại thuốc "trẻ hóa" bộ phiên mã ở chuột có thể được so sánh trực tiếp với các dấu hiệu lão hóa ở người trong dữ liệu ngân hàng sinh học như UK Biobank, đẩy nhanh con đường từ nghiên cứu trên chuột sang ứng dụng trên người .

Nghiên cứu đã chỉ ra rằng các biện pháp can thiệp kéo dài tuổi thọ đã được biết đến – bao gồm hạn chế calo (dietary restriction), thuốc rapamycin, và các mô hình di truyền trường thọ – đều được phản ánh qua đồng hồ, cho thấy một hồ sơ phiên mã trẻ trung hơn . Giờ đây, các nhà khoa học có thể sử dụng đồng hồ như một công cụ sàng lọc để ưu tiên các hợp chất triển vọng nhất cho các nghiên cứu tuổi thọ đầy đủ, từ đó tăng tốc đáng kể cuộc tìm kiếm các liệu pháp chống lão hóa hiệu quả .

Những con đường gen nào 'tăng động' theo tuổi tác?

Trên cả bốn loài và phần lớn các mô, lão hóa làm tăng một cách nhất quán hoạt động của một nhóm các quá trình sinh học cốt lõi và các gen cụ thể. Dấu hiệu "tăng biểu hiện theo tuổi" được bảo tồn này cung cấp cả bản đồ cơ chế về những gì xảy ra sai lệch trong tế bào già lẫn một bộ gen chỉ thị sinh học cho các đồng hồ .

Viêm và kích hoạt miễn dịch là những tín hiệu gia tăng phổ biến nhất:

• Các con đường liên quan đến tín hiệu interferon, miễn dịch bẩm sinh và đáp ứng miễn dịch thích ứng được làm giàu trong bộ gen tăng biểu hiện theo tuổi .
• Các phân tích phiên mã máu toàn phần xác nhận độc lập rằng các con đường viêm và lão hóa tế bào (senescence) gia tăng theo tuổi và liên quan đến nguy cơ tử vong .

Quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis) và lão hóa tế bào cũng liên tục tăng biểu hiện trên các mô, phản ánh sự tích tụ của các tế bào bị hư hại và đang chết . Các gen cụ thể liên quan đến lão hóa tế bào và ngừng chu kỳ tế bào, bao gồm CDKN1A và LGALS3, không chỉ tăng theo tuổi trong dữ liệu phiên mã mà còn cho thấy mức protein cao hơn liên quan đến tử vong và đa bệnh lý trong UK Biobank .

Các quá trình tăng biểu hiện đặc trưng khác bao gồm các gen ribosome và tổng hợp protein – có thể là một phản ứng bù trừ cho căng thẳng tế bào – và một số gen điều hòa miễn dịch như B2m .

Trong các tập bản đồ phiên mã tập trung vào loài gặm nhấm, gen Gpnmb (glycoprotein non-metastatic melanoma protein B) được xác định là một trong những gen liên quan đến tuổi tác tăng biểu hiện thường xuyên nhất trên nhiều mô ở cả chuột và chuột cống . Gen này tham gia vào chức năng lysosome và kích hoạt tế bào vi mô đệm (microglia), và hiện đã được liên kết nhiều lần với lão hóa não và toàn hệ thống.

Những con đường gen nào suy giảm theo tuổi tác?

Mặt trái của lão hóa là sự mất dần khả năng duy trì và sản xuất năng lượng của tế bào. Các đồng hồ phiên mã liên tục phát hiện ra dấu hiệu suy giảm biểu hiện tập trung vào ty thể và quá trình trao đổi chất .

Chức năng ty thể và quá trình phosphoryl hóa oxy hóa là những con đường suy giảm mạnh mẽ nhất:

• Các gen mã hóa các thành phần của chuỗi vận chuyển điện tử và ribosome ty thể bị giảm biểu hiện ở hầu hết mọi mô và loài được kiểm tra .
• Sự mất biểu hiện gen ty thể này được coi là nguyên nhân chính gây ra sự suy giảm năng lượng và tổn thương oxy hóa liên quan đến tuổi tác .

Các quá trình trao đổi chất rộng lớn hơn cũng bị suy giảm:

• Các con đường liên quan đến phosphoryl hóa oxy hóa, hô hấp tế bào và chuyển hóa năng lượng nói chung liên tục bị ức chế theo tuổi tác .
• Song song đó, các quá trình như chữa lành vết thương, biệt hóa tế bào và tổng hợp chất nền ngoại bào (extracellular matrix) bị suy giảm khi tuổi thời gian tăng lên, phản ánh sự mất đi năng lực bảo trì mô .

Ở cấp độ gen đơn lẻ, Asxl3 (Asxl transcriptional regulator 3) được xác định lặp đi lặp lại là một trong những gen liên quan đến tuổi tác bị giảm biểu hiện thường xuyên nhất trên các mô ở loài gặm nhấm . Mặc dù chức năng của Asxl3 trong lão hóa chưa được mô tả rõ ràng bằng một số phát hiện khác, sự suy giảm nhất quán của nó khiến nó trở thành một thành phần hữu ích của đồng hồ và là mục tiêu tiềm năng cho các nghiên cứu chức năng trong tương lai.

Cùng với nhau, các dấu hiệu phiên mã này vẽ nên một bức tranh rõ ràng: lão hóa không phải là một sự cố ngẫu nhiên mà là một sự chuyển dịch có phối hợp và được bảo tồn trong tiến hóa, hướng tới tình trạng viêm và rời xa quá trình sản xuất năng lượng. Những đồng hồ đa loài mới này nắm bắt sự chuyển dịch đó một cách định lượng và có thể tái lập, trao cho các nhà nghiên cứu một công cụ mạnh mẽ để đo lường tuổi sinh học, dự đoán tử vong và kiểm tra liệu các biện pháp can thiệp trong tương lai có thể thực sự xoay ngược kim đồng hồ phân tử hay không .

Nghiên cứu được đề cập trong bài viết này, “Universal transcriptomic hallmarks of mammalian ageing and mortality,” đã được công bố trên tạp chí Nature vào ngày 27 tháng 5 năm 2026 bởi Alexander Tyshkovskiy, Vadim N. Gladyshev và một nhóm quốc tế đến từ Trường Y Harvard và Bệnh viện Brigham and Women’s, cùng các tổ chức khác. Các mô hình đồng hồ phiên mã được giới thiệu trong bài báo được công bố công khai trên Zenodo . Một công cụ dựa trên web, TACO, được tổ chức bởi Phòng thí nghiệm Gladyshev, cũng cho phép khám phá tương tác bộ dữ liệu này .