Революція в онкології: як таблетка змушує імунітет знову атакувати «невидимий» рак?

Пухлинні клітини часто навчаються обманювати цей захист, змінюючи набір своїх поверхневих антигенів так, щоб імунітет їх не впізнавав. Інгібуючи ERAP1, GRWD5769 змінює цей «розпізнавальний знак» (або «прапор»), який пухлина демонструє Т-клітинам. Гіпотеза полягає в тому, що цей змінений ландшафт антигенів може знову пробудити імунну відповідь, яка до цього стала толерантною до вихідного «підпису» пухлини, особливо у поєднанні з цеміплімабом, який знімає блокування з Т-клітин .

Результати, які дають надію

Дані були отримані від 81 пацієнта в шести повністю сформованих когортах. Важливо, що всі учасники мали прогресуюче захворювання після попередньої імунотерапії — саме та група пацієнтів, для якої сьогодні майже не існує ефективних опцій. Отримані результати є раннім, але важливим доказом того, що інгібування ERAP1 може стати інструментом для подолання вторинної резистентності до анти-PD-1 терапії .

Найвищу частоту об'єктивної відповіді (ORR) було зафіксовано для наступних типів раку:

• Уротеліальна карцинома (рак сечового міхура): 36% (5 з приблизно 14 пацієнтів, які підлягали оцінці) .
• Недрібноклітинний рак легень (НДКРЛ): 21% (3 з приблизно 14 пацієнтів, які підлягали оцінці) .
• Мікросателітно-стабільний колоректальний рак (MSS-КРР) без метастазів у печінку: близько 17% (2 з приблизно 12 пацієнтів, які підлягали оцінці) . Це особливо важливо, оскільки MSS-КРР є сумнозвісно стійким до імунотерапії. Часткова відповідь також була зафіксована у 2 пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою (рак печінки), 2 — з раком шийки матки та 1 — з плоскоклітинним раком голови та шиї .

Окрім зменшення пухлин, дослідження оцінювало показник стійкої клінічної користі, тобто частку пацієнтів, у яких хвороба не прогресувала щонайменше 6 місяців. Цей показник виявився ще більш вражаючим:

• НДКРЛ: 55%
• MSS-КРР: 51%
• Плоскоклітинний рак голови та шиї: 38%
• Уротеліальна карцинома: 36%
• Гепатоцелюлярна карцинома: 32%
• Рак шийки матки: 18%

Для MSS-КРР, де інгібітори контрольних точок зазвичай дають лише однозначні відсотки відповіді, рівень контролю хвороби понад 50% протягом півроку є дійсно обнадійливим сигналом.

Профіль переносимості та наступні кроки

Ще одна хороша новина — GRWD5769 у поєднанні з цеміплімабом виявився дуже добре переносимим. Компанія повідомила про відсутність будь-яких нових тривожних сигналів, які могли б зупинити розробку препарату . Раніше, у 2024 році, фаза монотерапії вже показала чистий профіль безпеки: не було зареєстровано жодних серйозних побічних реакцій, пов'язаних з лікуванням, імунозалежних явищ або токсичності, що лімітує дозу .

Звісно, важливо розуміти контекст. Це було відкрите, нерандомізоване дослідження фази 1b, тому воно не може остаточно відокремити ефект GRWD5769 від можливого ефекту повторного застосування PD-1 інгібітора або особливостей відбору пацієнтів . Проте стабільність сигналів відповіді серед різних, складних для лікування типів пухлин привернула значну увагу онкологічної спільноти.

На основі цих результатів компанія Greywolf планує продовжити клінічну розробку GRWD5769 у пацієнтів із вторинною резистентністю до анти-PD-1 терапії та з MSS-КРР . Саме в цих популяціях потреба в нових методах лікування є найгострішою, а ранні сигнали — найбільш багатообіцяючими. Дослідження EMITT-1 триває, і набір пацієнтів відкритий у клініках Австралії, Іспанії та Великої Британії .