Як шлях BACH2–NRF2 може допомогти відновити вироблення фетального гемоглобіну

Фетальний гемоглобін (HbF) — форма гемоглобіну, вироблення якої зазвичай поступається місцем дорослому гемоглобіну після народження. Дослідники з Boston Children’s Hospital, Dana-Farber Cancer Institute та Broad Institute виявили ще один можливий механізм регуляції HbF — шлях BACH2–NRF2. Це новий напрям для досліджень серпоподібноклітинної хвороби та бета-таласемії, але поки що не доказ безпечності чи ефективності лікування для пацієнтів.49

Як дослідники виявили цей шлях

Спершу науковці шукали генетичні відмінності, пов’язані з рівнем HbF. Вони проаналізували дані 28 279 людей із різним генетичним походженням і визначили ділянки геному, які можуть впливати на цей показник. Серед можливих регуляторів HbF дослідники виокремили BACH2. В одному з описів роботи зазначено 91 незалежний генетичний зв’язок у 12 ділянках геному.

Один із варіантів ДНК, пов’язаний із вищим рівнем HbF, також асоціювався зі зниженням активності BACH2. Це дало змогу перевірити припущення: якщо BACH2 зазвичай стримує вироблення HbF, то послаблення його дії може підвищити цей показник. Експерименти, у яких змінювали активність BACH2, підтримали його функціональну роль — тобто дані вийшли за межі самого лише генетичного зв’язку.

Яку роль може відігравати BACH2–NRF2

За запропонованою моделлю, BACH2 гальмує активацію генів, що кодують гамма-глобінові ланцюги фетального гемоглобіну. Коли BACH2 стає менше або його активність знижується, NRF2 активніше взаємодіє з хроматином і може сприяти ввімкненню генів, потрібних для вироблення HbF.

Такий механізм допомагає пояснити, як успадковані відмінності в ділянці BACH2 можуть впливати на рівень фетального гемоглобіну. Наявні описи дослідження підтверджують генетичний зв’язок і запропоновану біологічну модель, але не дають підстав стверджувати, що цей шлях уже перевірено як лікувальне втручання в людей.

Чому це цікаво для лікування хвороб крові

HbF описують як здорову форму гемоглобіну, що не спричиняє серпоподібного викривлення еритроцитів. Підвищення його рівня є відомою терапевтичною метою при серпоподібноклітинній хворобі та бета-таласемії — захворюваннях, пов’язаних із порушеннями дорослого гемоглобіну.34 Наявні генні терапії відновлюють вироблення HbF через шлях BCL11A, тоді як BACH2–NRF2, схоже, регулює його окремо від BCL11A.49

Саме ця відмінність робить новий механізм цікавим для подальших досліджень: він може стати ще одним способом підвищувати HbF або напрямом, який вивчатимуть поряд із підходами на основі BCL11A. Однак поки не встановлено, чи поліпшить поєднання цих шляхів результати лікування і чи буде безпечно впливати на BACH2 у стовбурових клітинах крові.89

Що ще потрібно з’ясувати

Перш ніж розглядати BACH2–NRF2 як можливу стратегію лікування, дослідникам потрібно перевірити, чи можна надійно й надовго підвищувати HbF через цей шлях, як це вплине на роботу стовбурових клітин крові та чи буде втручання безпечним. Нинішні результати свідчать про біологічний потенціал, але не є клінічною рекомендацією чи доказом користі для пацієнтів.8