Вісім ДНК-підписів можуть допомогти виявляти агресивний рак простати

Міжнародне дослідження геномів пухлин простати виявило вісім повторюваних патернів пошкодження ДНК, які разом пояснюють близько 85% проаналізованих випадків. Чотири з цих патернів пов’язані з агресивнішими пухлинами, що частіше поширюються за межі простати. 1011

Йдеться не просто про пошук окремих «генів раку». Дослідники шукали по всьому геному своєрідні молекулярні «відбитки пальців» — сліди процесів, які ушкоджують ДНК або порушують її нормальне збереження.

Що означають вісім ДНК-підписів

Науковці провели повногеномне секвенування 959 пухлин простати, отриманих від чоловіків із семи країн. Вони одночасно аналізували кілька типів генетичних змін: точкові мутації, невеликі вставки й делеції, структурні перебудови хромосом і зміни кількості копій ділянок ДНК. 10

Такий комплексний підхід дав змогу виділити вісім головних мутаційних процесів. Це не вісім взаємовиключних різновидів раку: в одній пухлині можуть поєднуватися кілька процесів, причому їхній внесок різниться від пацієнта до пацієнта.

Мутаційний підпис — це характерний візерунок змін у геномі, який може відображати механізми пошкодження ДНК, її відновлення та реплікації, тобто копіювання перед поділом клітини. 16 У цьому дослідженні значна частина пошкоджень була пов’язана зі збоями в системах, що копіюють і ремонтують ДНК, а також реагують на андрогенні гормональні сигнали в тканині простати. 10

Чотири підписи пов’язані з ризиком метастазів

Чотири з восьми інтегрованих підписів були пов’язані з агресивнішим перебігом хвороби та вищою імовірністю поширення раку за межі простати. 911

Це важливо, оскільки рак простати має дуже різний перебіг. Частина пухлин росте повільно й може потребувати лише активного спостереження, тоді як інші потребують раннішого або інтенсивнішого лікування. Профіль геномних підписів у перспективі може доповнити звичну клінічну оцінку та допомогти відрізняти пухлини з нижчим ризиком від тих, що мають більшу ймовірність метастазування.

Втім, нинішні дані говорять про потенційну можливість точнішої оцінки ризику, а не про заміну наявних методів діагностики чи визначення стадії. Надійність цих підписів ще треба підтвердити в інших групах пацієнтів і в реальних клінічних рішеннях.

Помилки копіювання ДНК виявилися суттєвими

Одним із помітних результатів стала велика роль помилок під час реплікації — копіювання ДНК. За повідомленнями про дослідження, процеси, пов’язані з реплікацією, зробили внесок приблизно в третину пухлин. Це несподівано значний показник порівняно з більш звичними уявленнями про зовнішні мутагени. 10

Такий результат підтримує ширше пояснення розвитку раку простати: значна частина геномних пошкоджень може виникати через внутрішні збої механізмів, що копіюють і зберігають ДНК, а не через одну конкретну зовнішню причину. Загальний принцип добре відомий у геноміці раку: кожен мутаційний процес може залишати у геномі пухлини характерний патерн. 16

Вік, походження та індивідуальний ризик

Дослідження також зафіксувало відмінності в патернах підписів залежно від характеристик пацієнтів, зокрема віку та походження. Такі спостереження можуть допомогти зрозуміти біологічні відмінності між популяціями й планувати репрезентативніші геномні дослідження.

Водночас ці результати не можна трактувати як наперед визначений прогноз для конкретної людини. Раніші роботи описували молекулярні підтипи раку простати, частіші в африканських популяціях, і пов’язували деякі з них із гіршими наслідками. Але це окремі дані, які не слід ототожнювати з новою системою восьми підписів.

Практичний висновок на цьому етапі — необхідність перевіряти підхід у різноманітних групах пацієнтів, перш ніж застосовувати його для оцінки ризику в різних популяціях.

Чи допоможуть підписи обирати лікування

У майбутньому геномні підписи можуть бути корисні не лише для прогнозу. Дослідження дало попередні дані, що один активний мутаційний процес може бути пов’язаний із різною відповіддю на хіміотерапію та гормональне лікування, спрямоване на андрогенні сигнали.

Якщо профіль пошкоджень ДНК зможе передбачати, який вид терапії ймовірніше подіє, це потенційно допоможе уникати неефективного лікування й точніше персоналізувати допомогу. Однак спостереження щодо відповіді на терапію було ретроспективним і ґрунтувалося на невеликій групі пацієнтів. Тому це напрям для подальших досліджень, а не підстава вже зараз обирати між таксановою хіміотерапією та гормональною терапією на основі цих підписів.

Чому ключове значення має повногеномне секвенування

Звичайні аналізи пухлини часто шукають окремі мутації або обмежений набір біомаркерів. Новий підхід використовує повногеномне секвенування: він охоплює різні форми геномних пошкоджень одночасно, а потім інтерпретує їхнє поєднання.

Повногеномні дослідження вже показали, що мутаційні процеси можна розкласти на підписи, пов’язані з різними механізмами пошкодження, ремонту й реплікації ДНК. 16 Застосування цього принципу до раку простати може зробити наявні дані секвенування інформативнішими — за умови, що метод аналізу буде стандартизованим, відтворюваним і придатним для клінічних лабораторій.

Що потрібно до впровадження в медичну практику

Результати обнадійливі, але вони ще не створюють готового тесту для вибору лікування чи встановлення прогнозу. Потрібні кілька наступних кроків:

• Незалежне підтвердження. Вісім підписів і їхній зв’язок із ризиком метастазування слід відтворити в інших, різноманітних групах пацієнтів.
• Стандартизований аналіз. Потрібен відтворюваний метод, який даватиме зіставні результати в різних лабораторіях і системах охорони здоров’я.
• Проспективні клінічні дослідження. Визначальним буде питання, чи покращує використання цих результатів вибір лікування, чи зменшує непотрібне втручання та чи поліпшує наслідки для пацієнтів.
• Перевірка в різних популяціях. Дослідження мають бути достатньо представницькими, щоб оцінити вплив віку, походження та інших чинників на точність методу.

Поки що ця робота дає детальнішу біологічну карту раку простати. Її головна цінність полягає в тому, що співвідношення процесів пошкодження ДНК у геномі пухлини може містити інформацію про її майбутню поведінку — і зрештою допомогти відокремити пухлини з нижчим ризиком від випадків, які потребують раннього та персоналізованого втручання. 1011