Як пухлини використовують PRDX1, щоб послабити атаку Т-клітин

Імунотерапію раку часто пояснюють через рецепторні контрольні точки — зокрема PD-1/PD-L1. Однак нова робота вказує ще на один можливий шлях уникнення імунної атаки: пухлина може змінювати хімічне середовище довкола себе. Виділяючи антиоксидантний білок пероксиредоксин-1 (PRDX1), ракові клітини здатні прибирати активні форми кисню (ROS), які Т-клітинам потрібні в невеликих кількостях для активації та атаки. Дослідники називають цей механізм потенційною редоксною контрольною точкою. 13

Як працює цей механізм

ROS — не лише шкідливі побічні продукти клітинних процесів. У надлишку вони ушкоджують клітини, але в низьких і строго контрольованих концентраціях беруть участь у сигнальних процесах імунних клітин. Пероксиредоксини — це антиоксидантні ферменти, які розщеплюють перекис водню й допомагають регулювати окисно-відновний баланс. 17

У новій роботі вивчали інтерстиціальну рідину пухлини — рідину, що оточує клітини всередині пухлин. Вона виявилася багатою на антиоксиданти. PRDX1, який походив із пухлини, локально видаляв ROS, знижуючи активацію, проліферацію та ефекторні функції Т-клітин. Тобто пухлині, ймовірно, не потрібно безпосередньо вимикати кожну Т-клітину: досить послабити сигнал, необхідний їй для запуску. 13

Саме тому цей шлях назвали редоксною контрольною точкою. Він концептуально відрізняється від блокади PD-1/PD-L1, де діють інгібувальні рецепторні сигнали, хоча наслідок в обох випадках може бути однаковим — слабша протипухлинна відповідь Т-клітин. 413

Що показали досліди на мишах

Основні докази поки що є доклінічними. У повідомлених експериментах на мишах науковці за допомогою CRISPR/Cas9 створили пухлинні клітини, нездатні виробляти PRDX1. Це зменшило кількість PRDX1 в інтерстиціальній рідині пухлини та послабило пригнічення Т-клітин.

За даними дослідження, пухлини без PRDX1 краще контролювалися імунною системою. У моделі меланоми пухлини без PRDX1 відторгалися, а втрата пухлинного PRDX1 зробила частину раніше резистентних пухлин чутливими до терапії інгібіторами імунних контрольних точок. 13

Окрема робота на моделі колоректального раку, пов’язаного із запаленням, також показала: нокаут гена Prdx1 пригнічував формування пухлин товстої кишки. У таких пухлинах було більше інфільтрації CD4+ і CD8+ Т-клітинами та менше CD163+ пухлиноасоційованих макрофагів — ознак менш імуносупресивного середовища. 2

Ці результати підтримують гіпотезу, що PRDX1 може сприяти уникненню імунного нагляду. Водночас вони не доводять, що кожна пухлина залежить від секретованого PRDX1 або що його блокування буде безпечним та ефективним для людей.

Дані щодо людей: багатообіцяльні, але не клінічне підтвердження

Дані з людських пухлин радше вказують на можливий зв’язок, ніж підтверджують лікувальну стратегію. При колоректальному раку підвищену експресію PRDX1 пов’язували з гіршим прогнозом і меншою інфільтрацією Т-клітинами. 10 У дослідженні гепатоцелюлярної карциноми колонізація пухлини бактеріями підвищувала експресію PRDX1; це асоціювалося зі слабшою цитотоксичністю CD8+ Т-клітин і нижчою користю від блокади PD-1. Пригнічення PRDX1 у моделі in vivo усувало описаний фенотип резистентності. 1

Такі спостереження роблять PRDX1 правдоподібним кандидатом на біомаркер і мішень для подальших досліджень. Але кореляція у зразках пухлин не доводить, що секреція PRDX1 є головною причиною імунного уникнення у конкретного пацієнта. Потрібні проспективні дослідження за участю пацієнтів, фармакологічні дослідження та клінічні випробування.

Які підходи можуть з’явитися

Усі наведені напрями поки що експериментальні:

• Нейтралізація позаклітинного PRDX1. Антитіло або інший засіб, що блокує PRDX1 поза пухлинними клітинами, теоретично міг би зберігати важливі для активації ROS поблизу Т-клітин, які проникли в пухлину.
• Вибіркове пригнічення PRDX1 у пухлинних клітинах. Таргетні генетичні чи медикаментозні підходи могли б зменшити імунне пригнічення, не порушуючи широко функції PRDX1 у здорових тканинах.
• Комбінації з блокадою PD-1/PD-L1 або CTLA-4. Дані на мишах роблять таку комбінацію логічною гіпотезою, передусім для пухлин, стійких до звичних інгібіторів контрольних точок. 13
• Клітинна терапія, стійка до редоксного середовища. У перспективі TCR-T або CAR-T-клітини можна було б модифікувати так, щоб вони зберігали функцію в антиоксидантному пухлинному мікрооточенні. Це обґрунтований дослідницький напрям, а не вже створена стратегія клітинної терапії.

Головна проблема — вибірковість. PRDX1 виконує внутрішньоклітинні функції в нормальному окисно-відновному контролі, а в моделях мишей із дефіцитом Prdx1 спостерігали запальні прояви та порушення видалення еритроцитів. 3 Біологічна роль PRDX1 також залежить від контексту: попередні дослідження показували, що він підтримує виживання природних кілерів (NK-клітин) та їхню протипухлинну активність за умов окисного стресу. 7 Отже, системний інгібітор PRDX1 потенційно може спричиняти токсичність або послаблювати корисні імунні функції.

Чому це ускладнює тезу «антиоксиданти завжди корисні»

Модель редоксної контрольної точки пропонує одне з пояснень, чому безсистемне зниження рівня окисників не обов’язково допомагає при раку. Якщо помірні сигнали ROS потрібні для активації Т-клітин, широка антиоксидантна дія в пухлинному середовищі теоретично може послабити імунну відповідь і водночас допомогти раковим клітинам переносити окисний стрес. 1317

Це не означає, що всі антиоксиданти шкідливі або що людям з онкологічними захворюваннями варто змінювати прийом добавок, спираючись лише на цей механізм. Наслідки залежать від конкретної речовини, дози, способу введення, часу застосування, типу пухлини та лікувального контексту. Наприклад, огляд доклінічних робіт повідомляє, що високі дози вітаміну C посилювали дію анти-PD-1 у сингенній моделі лімфоми та покращували окремі показники активності перенесених CD8+ Т-клітин у мишей. 5

Практичний висновок тут — не повна відмова від антиоксидантів, а потреба в точності: для протипухлинного імунітету менше ROS не завжди краще, але й більше ROS не завжди краще.

Висновок

PRDX1, який виділяється пухлиною, може бути новим описаним способом хімічно пригнічувати Т-клітини — прибираючи невеликі сигнали ROS, необхідні для їхньої активації. Результати на мишах роблять його перспективним кандидатом для комбінованої імунотерапії, а дані людських пухлин дають ранні підстави для глибшого вивчення. 1013

Наразі PRDX1 слід розглядати як переконливу доклінічну мішень, а не як підтверджену мішень для ліків від раку чи привід змінювати лікування або прийом добавок без консультації з онкологом.