Сигнал імунної токсичності зупинив частину аутоімунних CAR-T-випробувань

Призупинення випробувань відображає серйозний, але поки що не до кінця пояснений сигнал імунної токсичності в аутоімунній CAR-T-терапії. Це не є доказом того, що прискорене виробництво клітин спричинило ускладнення.

Novartis повідомила про три випадки синдрому гемофагоцитозу, пов’язаного з імунними ефекторними клітинами (IEC-HS) у програмі rapcabtagene autoleucel, або rap-cel (YTB323), і тимчасово зупинила аутоімунну розробку та набір учасників. Пауза охоплює дослідження при системному червоному вовчаку, вовчаковому нефриті, системній склеродермії, міастенії, розсіяному склерозі та інших захворюваннях. Онкологічні випробування rap-cel до зупинки не увійшли.

Bristol Myers Squibb (BMS) окремо призупинила набір нових учасників у дослідження zola-cel — аутологічної CD19 CAR-T-терапії на платформі NEX T. Під час звичайного моніторингу даних компанія виявила нові запальні явища, які описала як тимчасові та оборотні. Рішення ухвалили на тлі одного раніше повідомленого випадку IEC-HS.

Що таке IEC-HS

IEC-HS — це відстрочений, дисрегульований гіперзапальний синдром, споріднений із макрофагальною активацією та гемофагоцитарним лімфогістіоцитозом (HLH), який може виникати після клітинної терапії. Серед можливих проявів — тривала гарячка, різке підвищення феритину, зниження кількості клітин крові, порушення функції печінки та згортання крові. У тяжких випадках синдром може призвести до поліорганної недостатності.

IEC-HS вважають потенційно смертельним ускладненням. Водночас для невеликих аутоімунних наборів rap-cel і zola-cel публічно не встановлено надійного відсотка смертності. Тому нині коректніше говорити про тяжкість і потенційний ризик синдрому, а не про доведену летальність у будь-якій із цих програм. 121314

Що саме переглядає Novartis

Novartis аналізує окремі клінічні випадки, а також об’єднані дані з безпеки, фармакокінетики та розширення клітин. Мета — з’ясувати можливі фактори ризику й визначити способи зменшення токсичності до того, як компанія вирішить, чи поновлювати набір пацієнтів і за яких змінених умов протоколу.

Публічної дати відновлення набору наразі немає. Тимчасова зупинка також не означає автоматичного припинення всієї програми: остаточне рішення залежатиме від результатів перевірки даних і взаємодії з регуляторами. 1214

Чи може бути винним прискорений процес виробництва

Платформа T-Charge Novartis створена для скорочення тривалого культивування Т-клітин поза організмом і збереження менш диференційованих, менш «виснажених» клітин. 413 Платформа NEX T від BMS має подібну стратегічну мету: прискорити виробництво та отримати продукт із вищою здатністю до розмноження.

Теоретично такі клітини можуть активніше розширюватися після введення. Це здатне посилити виснаження B-клітин і терапевтичний ефект, але водночас — збільшити вивільнення цитокінів і ризик запальної реакції. Однак це лише механістична гіпотеза. Жодна з компаній публічно не довела, що T-Charge або NEX T спричинили випадки IEC-HS чи інші виявлені явища.

Як виглядають програми конкурентів

Перші оприлюднені дані Cabaletta Bio щодо rese-cel демонструють переважно відсутній або легкий синдром вивільнення цитокінів (CRS) і дуже низьку частоту нейротоксичності, пов’язаної з імунними ефекторними клітинами (ICANS). У невеликій когорті без попередньої підготовки компанія не повідомляла про дозолімітуючу токсичність або ICANS; в одного пацієнта виник короткочасний CRS 1-го ступеня. Окремі результати також підтримують можливість амбулаторного введення. 5911

Для zorpo-cel від Miltenyi Biomedicine опубліковане дослідження CASTLE повідомило загалом прийнятний профіль безпеки: на першій фазі зафіксували один випадок дозолімітуючої токсичності, а тяжкого CRS 3-го або 4-го ступеня протягом дослідження не спостерігали. 2

Жодна з цих публічних баз даних не призвела до аналогічної широкої паузи в наборі через IEC-HS. Це обнадіює, але не доводить переваги в безпеці. Програми відрізняються складом пацієнтів, дозами, лімфодеплецією, виробничими процесами та тривалістю спостереження. Рідкісні ускладнення іноді виявляються лише після значного розширення вибірки. 25

Що сталося з угодою BMS і Cellares

Припинення партнерства BMS із Cellares — окрема історія, не пов’язана з переглядом клінічної безпеки zola-cel. Угода вартістю до 380 мільйонів доларів, укладена у 2024 році, мала допомогти наростити виробництво схваленої CAR-T-терапії Breyanzi у США, Європейському Союзі та Японії.

BMS заявила, що автоматизована платформа Cellares Cell Shuttle не відповідала вимогам, необхідним для комерційного виробництва Breyanzi у потрібному масштабі. Отже, йшлося про проблему відповідності виробничої платформи та масштабування, а не про оголошений сигнал безпеки для пацієнтів, які отримують Breyanzi.