Зміни мозку на МРТ можуть з’являтися за сім років до виявлення амілоїду на ПЕТ

Головний висновок: біологічні зміни можуть починатися раніше, ніж їх показує ПЕТ

Аналіз під керівництвом Університету Осло свідчить, що структурні зміни мозку можуть передувати моменту, коли амілоїдні бляшки стають чітко помітними на ПЕТ-скануванні, щонайменше на сім років. Дослідники об’єднали повторні вимірювання за допомогою МРТ та амілоїдної ПЕТ, а потім ретроспективно порівняли учасників, у яких згодом рівень амілоїду перевищив визначений поріг.

Водночас є важливе уточнення. Робота, проіндексована в PubMed, позначена як препринт bioRxiv, а не як стаття, опублікована в Nature Neuroscience. Тому її результати цікаві й перспективні, але ще не мають тієї ж ваги, що висновки рецензованого журнального дослідження.

Що саме побачили на МРТ

Учасники, в яких згодом на ПЕТ виявляли високий амілоїдний тягар, уже мали відмінності у структурі кори на МРТ, виконаних щонайменше за сім років до перетину відповідного порога на ПЕТ. Це може означати, що біологічні процеси, пов’язані з подальшою амілоїдною позитивністю, проявляються у структурі мозку раніше, ніж традиційна амілоїдна ПЕТ фіксує значний рівень бляшок.

Однак це не означає, що будь-яке стоншення кори є ранньою ознакою хвороби Альцгеймера. Кора змінюється і в процесі нормального старіння. Попередні дослідження також пов’язували її товщину з амілоїдом, тау-білком, судинним тягарем та іншими чинниками. Наприклад, в одному дослідженні когнітивно здорових дорослих швидкість стоншення ділянок, характерних для хвороби Альцгеймера, була пов’язана із судинним тягарем, але не зі статусом амілоїду.

Як проводили спостереження

До аналізу увійшли:

• 4 570 поздовжніх МРТ-сканувань;
• 1 684 амілоїдні ПЕТ-сканування;
• дані трьох когнітивно здорових когорт;
• повторні вимірювання, зібрані протягом періоду, що сягав майже двох десятиліть.

Дослідники не трактували окремий знімок як діагноз. Натомість вони вивчали траєкторії змін у часі: порівнювали товщину кори та її динаміку в людей, які згодом стали амілоїд-позитивними за даними ПЕТ, із показниками тих, хто залишився амілоїд-негативним. Для порівняння використовували МРТ, зроблені за роки до переходу до високого рівня амілоїду.

Такий поздовжній дизайн має принципове значення. Одноразове сканування може показати різницю між двома групами, але серія обстежень дає змогу побачити, чи відрізнялися темп і характер структурних змін ще до появи подальшої біологічної ознаки.

Чому це ставить під сумнів просту роль амілоїдної ПЕТ

Амілоїдна ПЕТ зазвичай використовується для виявлення значної кількості фібрилярних амілоїдних бляшок. Але сканування стає позитивним лише тоді, коли їхній рівень досягає межі, яку здатні виявити методика та критерії інтерпретації. Тому негативний або нижчий за поріг результат може означати, що амілоїд ще не видно на цьому рівні, а не те, що пов’язані з хворобою Альцгеймера процеси ще не розпочалися.

Результати Осло не доводять, що зміни кори спричиняють накопичення амілоїду, або що вони специфічні саме для хвороби Альцгеймера. Проте вони ставлять під сумнів спрощене трактування ПЕТ: перше позитивне сканування не обов’язково позначає початок хвороби. На цей момент структурні зміни мозку можуть уже тривати.

Що може відбуватися до появи бляшок, видимих на ПЕТ

Саме дослідження не дає змоги розрізнити всі можливі пояснення. Серед них:

• Амілоїд нижче межі чутливості ПЕТ. Розчинні форми амілоїду або невеликі обсяги його відкладень можуть впливати на клітини ще до того, як бляшки стають помітними.
• Пошкодження, пов’язані з тау-білком. Тау-патологія може сприяти змінам кори окремо від амілоїду, який можна виявити на ПЕТ, або паралельно з ним.
• Порушення роботи синапсів і нейронів. Ранні проблеми з передаванням сигналів між нервовими клітинами можуть впливати на структуру мозку ще до появи виражених симптомів.
• Запалення, судинні ушкодження або метаболічні хвороби. Ці процеси також змінюють мозкову тканину та можуть перетинатися з чинниками ризику хвороби Альцгеймера.
• Нормальне або прискорене старіння. Частина стоншення може бути пов’язана зі звичайним старінням, а не зі специфічним нейродегенеративним процесом.

Інші дослідження візуалізації виявляли різні взаємозв’язки між товщиною кори, амілоїдом і тау-білком у когнітивно здорових літніх людей. Це підкреслює: стоншення кори слід розглядати як біологічний сигнал, а не як самостійний діагноз. Дані про судинний тягар також пояснюють, чому зміни на МРТ не можна автоматично приписувати амілоїду.

Що може дати раннє виявлення

Якщо цей результат підтвердять інші дослідження і вдасться досягти достатньої точності для окремих людей, серійна МРТ може допомогти відстежувати стан мозку ще до появи симптомів або високого амілоїдного тягаря на ПЕТ. Її можна буде поєднувати з аналізами крові на біомаркери, когнітивними тестами, генетичною інформацією про ризик, а також дослідженнями тау-білка й амілоїду.

Ранній біологічний моніторинг потенційно дасть змогу:

• точніше відбирати учасників для профілактичних випробувань;
• вимірювати перебіг хвороби до розвитку значних симптомів;
• перевіряти лікування на раннішій стадії;
• відокремлювати зміни, пов’язані з хворобою Альцгеймера, від вікових або судинних;
• визначати, які ранні сигнали справді прогнозують подальше погіршення.

Поки що ці дані не виправдовують використання стоншення кори на звичайній МРТ як масового скринінгового тесту або діагнозу хвороби Альцгеймера. Ключове питання залишається відкритим: чи покращить раннє виявлення таких змін результати, якщо на них почати реагувати.

Чого навчають суперечливі результати досліджень GLP-1-препаратів

Питання часу важливе і для розробки лікування. Препарат можуть випробовувати вже після появи симптомів і формування значної патології, хоча сам процес хвороби міг розпочатися за роки до цього.

Невелике дослідження ін’єкційного ліраглутиду повідомило про можливе зменшення втрати об’єму мозку в ділянках, уразливих при хворобі Альцгеймера, а також про сигнал щодо повільнішого зниження когнітивних функцій. Це обнадійливий результат візуалізації та ранній клінічний сигнал, але не доказ того, що ліраглутид є ефективним лікуванням хвороби Альцгеймера.

Натомість масштабніші дослідження EVOKE та EVOKE+ дали інший результат для перорального семаглутиду. У 566 центрах було рандомізовано 3 808 учасників; вони приймали семаглутид один раз на добу в дозах до 14 мг. Через 104 тижні препарат не сповільнив когнітивне або функціональне погіршення порівняно з плацебо в людей із ранньою симптоматичною хворобою Альцгеймера.

Це не доводить, що всі препарати класу GLP-1 неефективні при хворобі Альцгеймера. Результати показують, що пероральний семаглутид у випробуваній дозі, протягом дослідженого періоду та в обраній популяції не забезпечив клінічної користі. Відмінності між ліраглутидом і семаглутидом можуть бути пов’язані з конкретною молекулою, дозою, рівнем впливу на організм, ін’єкційною чи пероральною формою, часом початку лікування, стадією хвороби або кількістю препарату, що досягає відповідних мішеней у мозку. Усе це поки що лише наукові гіпотези, а не висновки, доведені цими випробуваннями.

Великий розрив у дослідженнях

Результати з МРТ і випробувань GLP-1 вказують на одну проблему з різних боків: біологія хвороби Альцгеймера може тривалий час розвиватися непомітно, тоді як надійне виявлення та клінічні випробування часто починаються пізніше.

Подальші дослідження мають визначити, які ранні структурні зміни є специфічними й справді прогнозують хворобу, підтвердити доступні біомаркери, відтворити результат Університету Осло в рецензованих роботах і перевірити, чи здатне лікування до формування значного амілоїдного тягаря зберегти когнітивні функції.

Поки що «семирічний» сигнал МРТ найкраще розуміти як доказ того, що виявлюваний перебіг хвороби Альцгеймера може починатися раніше, ніж це здатна показати сама амілоїдна ПЕТ, а не як готовий діагностичний або лікувальний алгоритм.