Успадковані гени сильніше впливають на ризик раку, ніж вважалося

Як проводили експеримент

Команда під керівництвом професора Дункана Одума з Інституту досліджень раку Великої Британії при Кембриджському університеті та Німецького центру дослідження раку (DKFZ), докторки Сари Ейткен із Єльської школи медицини й професора Мартіна Тейлора з Единбурзького університету створила умови, у яких можна було відокремити вплив генів від впливу довкілля .

• Вчені використали чотири генетично різні лінії мишей. Рівень різноманіття між ними був зіставним із генетичним різноманіттям людських популяцій .
• Усі миші отримали однакову одноразову дозу діетилнітрозаміну (DEN) в одному віці — на 15-й день життя — за однакових контрольованих умов . DEN — хімічний канцероген, який міститься, зокрема, у тютюновому димі та деяких оброблених продуктах і пошкоджує ДНК клітин печінки .
• Дослідники секвенували геноми майже 600 пухлин і відтворили історію їхнього розвитку від первинної мутації, що започаткувала рак .

Такий підхід важливий тому, що дослідження за участю людей зазвичай складно інтерпретувати: люди мають різні звички, умови життя, професійні ризики та історію контакту з канцерогенами. У мишачому експерименті ці чинники були максимально уніфіковані .

Одна сигнальна система — різні шляхи до пухлини

У пухлинах усіх чотирьох ліній мишей майже завжди виникала мутація, яка активувала ту саму сигнальну систему MAPK. Вона бере участь у передачі сигналів, що регулюють ріст і поділ клітин.

Проте подальші події залежали від успадкованого генетичного тла. Та сама мутація по-різному змінювала активність інших пов’язаних із раком сигнальних шляхів. Крім того, в одних генетичних варіантів мишей набагато частіше відбувалося подвоєння всього геному — подвоєння повного набору хромосом, — тоді як в інших цього майже не спостерігали .

«Рак виникає не цілком випадково. Хоча пухлини часто приходять до одного біологічного результату, шлях до нього визначається генетичним тлом конкретного організму», — зазначив професор Одум .

Що це означає для ризику раку

Рак виникає тоді, коли в ДНК накопичуються зміни, через які клітини починають неконтрольовано рости та ігнорувати сигнали до зупинки або загибелі . Сонячне випромінювання, тютюновий дим та інші фактори довкілля можуть збільшувати обсяг пошкоджень ДНК. Але успадковані особливості впливають на те, як організм ці пошкодження виправляє, скільки мутацій накопичується та як клітини реагують на них .

Відомі рідкісні успадковані зміни в генах-супресорах пухлин, онкогенах і генах, що кодують білки системи відновлення ДНК. Вони можуть суттєво підвищувати ризик окремих видів раку . Водночас більшість випадків раку не пояснюється однією рідкісною мутацією з дуже високою проникністю. На ризик також впливає сукупність поширених генетичних варіантів у різних ділянках геному .

Важливо й те, що успадкована схильність не означає неминучого захворювання. Навіть для носіїв мутацій, пов’язаних із підвищеним ризиком, результат залежить від інших генетичних та екологічних чинників .

Чи пояснює це, чому курці не завжди хворіють на рак легень

Дослідники прямо звертають увагу на цей приклад: не кожна людина, яка зазнає однакового впливу факторів ризику, захворює на рак. Більшість курців не розвиває рак легень, а в деяких людей, які не курять, це захворювання все ж виникає. На думку авторів, однією з найімовірніших причин є успадковані генетичні відмінності .

Новий експеримент не досліджував рак легень у людей і не доводить, що саме один набір генів визначає долю кожного курця чи некурця. Його значення в іншому: за однакового канцерогенного впливу в мишей відмінності генетичного тла змінювали схильність до пухлин, набір мутацій і подальший перебіг пухлинного розвитку . Це дає пряміші докази причинного внеску генетики, ніж зазвичай можливо отримати в людських когортних дослідженнях.

Наслідки для скринінгу та персоналізованого лікування

Автори вказують, що результати мають значення для онкологічного скринінгу та прецизійної медицини .

• Точніше оцінювання ризику. У майбутньому стратегії профілактики та раннього виявлення раку можуть ширше враховувати успадковані генетичні особливості. Людям із генетичним тлом, що підвищує схильність до певних пухлин, потенційно можуть бути потрібні ранніший початок або частіші обстеження .
• Індивідуальний вибір терапії. Генетичне тло пацієнта може впливати на те, як пухлина реагує на лікування, що пошкоджує ДНК, зокрема на хіміотерапію та променеву терапію . Якщо успадковані особливості змінюють мутаційні процеси та сигнальні шляхи пухлини, одна й та сама терапія може діяти по-різному.
• Різноманіття в дослідженнях. Те, що генетичні відмінності, співставні з людськими, призвели до різних результатів у мишей, підкреслює необхідність ширше залучати генетично різноманітні групи до онкологічних досліджень і клінічних випробувань .

Докторка Сара Ейткен підсумувала: якщо генетичне тло впливає і на ризик раку, і на еволюційний шлях пухлини, потрібно ретельніше продумувати, як проводити скринінг та як лікувати людей із різними успадкованими генетичними особливостями .

Дослідження на мишах не означає, що генетичний тест уже може точно передбачити, хто захворіє. Однак воно додає важливий доказ до картини, у якій рак є результатом взаємодії успадкованих особливостей, набутих мутацій і впливу довкілля — а не лише наслідком випадковості чи одного фактора.