Загадка ожиріння: нове дослідження пояснює, чому деякі пацієнти з ожирінням краще реагують на імунотерапію

Ось що показують поточні наукові дані, структуровані за двома вашими основними питаннями.

---

Чому деякі пацієнти з ожирінням краще реагують на імунотерапію раку

«Парадокс ожиріння» в лікуванні інгібіторами контрольних точок імунітету (ICI) — коли пацієнти з ожирінням іноді демонструють кращі результати, ніж пацієнти з нормальною вагою — добре задокументований, але механічно складний. Поточні дані підтримують кілька взаємопов'язаних механізмів:

• Хронічне слабке запалення та вісь жирова тканина–імунітет: Ожиріння створює стан хронічного запалення, який може парадоксальним чином активувати імунну систему. Цей «метазапальний» стан змінює мікрооточення пухлини і в деяких випадках призводить до більшої чутливості до ICI .

• Лактилювання гістонів CD8+ T-клітин: Дослідження 2025 року показало, що гліколіз, спричинений ожирінням, збільшує вироблення лактату, який потрапляє в CD8+ T-клітини через транспортер MCT1. Це спричиняє лізин-лактилювання гістонів, що підвищує експресію PD-1 на T-клітинах, роблячи їх більш чутливими до терапії блокаторами PD-1 .

• Зміни мікробіому кишечника: Ожиріння змінює склад кишкової мікробіоти, що, у свою чергу, впливає на результати ICI. Кілька видів бактерій, що поширені при ожирінні, пов'язані з підвищенням ефективності імунотерапії .

• Індукція PD-1 на макрофагах: Дослідження 2024 року в журналі Nature показало, що ожиріння індукує експресію PD-1 на макрофагах, що може пригнічувати протипухлинний імунітет, але той самий шлях може створювати середовище, більш чутливе до блокування PD-1/PD-L1 .

---

Синергія між високожировою дієтою, Lactobacillus johnsonii та дезамінотирозином у сприянні регресії пухлини під час лікування ICI

Важливе застереження: Жодне опубліковане дослідження наразі не пов'язує всі три елементи (високожирова дієта, L. johnsonii та дезамінотирозин/DAT) в одному єдиному механізмі. Докази існують у вигляді окремих ліній досліджень, які узгоджуються між собою:

1. Lactobacillus johnsonii посилює ефективність ICI

• Високий вміст L. johnsonii в кишечнику позитивно корелює з чутливістю до імунотерапії при різних типах раку .
• Пероральне введення L. johnsonii мишам збільшувало інфільтрацію CD8+ T-клітин у пухлини та підвищувало чутливість до терапії αPD-1 .
• При гепатоцелюлярній карциномі вищий рівень L. johnsonii в пухлині корелював із збільшенням кількості IFN-γ+PD-1+CD8+ T-клітин, а ключовим метаболітом була нікотинова кислота (NA), а не дезамінотирозин .
• L. johnsonii також синтезує хенодезоксихолеву кислоту (CDCA), яка сповільнює прогресування колоректального раку, спричиненого високожировою дієтою .

2. Дезамінотирозин (DAT) — це окремий мікробний метаболіт, який виробляють інші бактерії

• Мікробний метаболіт дезамінотирозин безпосередньо посилює ефективність ICI. Пероральний прийом DAT у мишей затримував ріст пухлин та посилював дію анти-CTLA-4 та анти-PD-1 терапії через активацію сигналінгу інтерферону I типу та збільшення активованих T-клітин і NK-клітин у мікрооточенні пухлини .
• Однак, DAT виробляється іншими кишковими бактеріями (наприклад, Clostridium orbiscindens), а не L. johnsonii. Поточні дані не показують, що L. johnsonii є продуцентом DAT.

3. Високожирова дієта сприяє розмноженню L. johnsonii

• Серед різних штамів Lactobacillus, L. johnsonii показав найсильнішу стійкість до канцерогенезу, спричиненого високожировою дієтою (HFD), у мишачих моделях, і лише живі бактерії мали протипухлинну ефективність, що вказує на необхідність активного бактеріального метаболізму .

---

Що ще не встановлено

• Жодне опубліковане дослідження не продемонструвало прямий шлях, де «високожирова дієта → розмноження L. johnsonii → вироблення DAT → посилення ICI». Механізм дії DAT та механізм дії L. johnsonii наразі вивчаються різними дослідницькими групами та стосуються різних мікробних видів.
• Ефект L. johnsonii щодо посилення ICI, ймовірно, опосередковується або індол-3-пропіоновою кислотою (IPA) через модуляцію стовбуровості CD8+ T-клітин , або нікотиновою кислотою , а не дезамінотирозином.
• Клінічне випробування (NCT07191405), яке тестує хіміотерапію та імунотерапію в поєднанні з L. johnsonii при запущених пухлинах, наразі триває і може надати додаткову ясність.

---

Підсумок: Дані переконливо свідчать про те, що високожирові дієти сприяють розмноженню L. johnsonii, а L. johnsonii незалежно посилює відповідь на ICI (ймовірно, через IPA або нікотинову кислоту). Окремо, мікробний метаболіт дезамінотирозин також посилює ICI через сигналінг інтерферону I типу. Специфічний тристоронній синергізм «високожирова дієта → L. johnsonii → DAT → ICI» поки що не підтверджений у рецензованій літературі як єдиний цілісний механізм — це може бути поєднання двох різних шляхів «мікробіом-ICI».