Каріоптоз: вчені відкрили новий механізм загибелі нейронів при деменції

• Загибель починається з ядра, а не з цитоплазми: у каріоптозі ядро зморщується та руйнується першим, на відміну від апоптозу чи некроптозу, де запуск відбувається в цитоплазмі .
• Унікальний молекулярний тригер: процес спричиняється накопиченням токсичних білків, які дестабілізують ядерну оболонку, і він не пояснюється жодним з відомих шляхів загибелі клітин .
• Нейрони гинуть масово, і каріоптоз це пояснює: команда зазначає, що інші механізми не можуть пояснити масштабну втрату нейронів при деменції, тоді як маркери каріоптозу рясно представлені в ураженому мозку .

Термін «каріоптоз» походить від грецьких слів karyon (ядро) та ptosis (падіння), що відображає його ядерне походження .

Відсоток клітин лобної кори з маркерами каріоптозу

За допомогою комп'ютерного аналізу понад 3000 клітин мозку 28 пацієнтів дослідники виявили, що 35% нейронів у лобній корі пацієнтів із хворобою Альцгеймера мали активні маркери каріоптозу порівняно з лише 15% у здорових людей похилого віку . Це більш ніж подвоєння кількості клітин із каріоптозом у хворому мозку свідчить про те, що цей механізм відіграє суттєву роль у характерній втраті нейронів при хворобі Альцгеймера.

Молекулярний шлях та перспективна терапевтична мішень

Дослідницька команда з'ясувала весь молекулярний каскад, що призводить до каріоптозу, ідентифікувавши специфічну взаємодію білок-білок, на яку можна націлити майбутні ліки :

1. Тригер: шлях починається з накопичення токсичних внутрішньоклітинних білкових агрегатів у нейронах, що спричиняє нестабільність ядерної оболонки .
2. Ключова молекулярна точка: фермент p38 MAP кіназа взаємодіє зі структурним білком ядра LaminB1; ця взаємодія необхідна для руйнування ядра, яке визначає каріоптоз .
3. Експериментальне підтвердження: додавання цільових сполук, які блокують взаємодію p38–LaminB1 у культурі нейронів щурів, зменшило маркери каріоптозу та запобігло руйнуванню ядра .

Отже, взаємодія p38–LaminB1 розглядається як перспективна терапевтична мішень для сповільнення або запобігання втраті нейронів при деменції . Доктор Маноліс Фанто та докторка Ребекка Кастертон, які очолювали дослідження, назвали його «кульмінацією 10-річного шляху в Королівському коледжі» .

Що кажуть в Alzheimer's Research UK

Докторка Сара Родрігес, старша наукова менеджерка Alzheimer's Research UK (яка співфінансувала дослідження), заявила: «Ідентифікація каріоптозу є вирішальним кроком до пошуку мішеней для методів лікування, які зможуть зупинити або сповільнити втрату клітин. Це може допомогти розширити вікно можливостей для терапії, яка впливає на першопричини хвороби, наближаючи нас до лікування деменції» . Благодійна організація також зазначила, що це відкриття «може допомогти дослідникам визначити нові мішені для лікування та наблизити нас до ефективних методів терапії» .

Що це означає для майбутнього лікування

Відкриття каріоптозу дає нове розуміння того, як нейрони гинуть при хворобі Альцгеймера та ЛСД. Оскільки взаємодія p38–LaminB1 є «придатною для лікарського впливу» мішенню, фармацевтичні компанії потенційно зможуть розробити низькомолекулярні інгібітори, які блокуватимуть цю взаємодію, зберігаючи нейрони та сповільнюючи прогресування хвороби. Однак дослідження все ще перебуває на ранній стадії — експерименти із блокування проводилися на нейронах щурів у культурі, і потрібна ще значна робота, щоб перетворити ці знахідки на безпечні та ефективні методи лікування для людини .