Vivodyne’ın HIVE laboratuvarları yapay zekânın insan biyolojisi açığını kapatabilir mi?

Vivodyne’ın temel iddiası şu: Yapay zekâ destekli ilaç keşfi, öncelikle bir model sorunu değil, veri sorunu yaşıyor. Yapay zekâ sistemleri yeni hedefler, moleküller ve deney fikirleri üretebiliyor; ancak eğitim verileri çoğunlukla hayvan deneylerinden, izole hücrelerden, protein analizlerinden veya gözlemsel çalışmalardan geliyorsa, karmaşık insan dokusunun bir ilaca nasıl tepki vereceğini güvenilir biçimde tahmin etmek zorlaşıyor.

Vivodyne CEO’su Andrei Georgescu, mevcut yapay zekâ tasarımlı ilaçların henüz insan tasarımlı ilaçlardan belirgin biçimde daha iyi olmadığını savunuyor. Ona göre bunun başlıca nedeni, modellerin öğrenebileceği yeterli miktarda ve yeterince ilgili laboratuvar verisinin bulunmaması. 25

Şirketin bu probleme yanıtı ise HIVE adını verdiği, insan dokularını büyük ölçekte yetiştirip ilaçlarla test etmeyi amaçlayan modüler ve otonom laboratuvar platformu.

Sorun neden yalnızca korelasyon değil?

Bir ilaç keşfi modeli, biyolojik bir özellik ile hastalık sonucu arasında ilişki bulabilir. Ancak bu ilişki, belirli bir dozda uygulanan bir ilacın belirli bir dokuya ne yaptığını göstermez.

Vivodyne bu nedenle pertürbasyon, yani biyolojik sistemi kontrollü biçimde değiştirip sonucunu ölçme yaklaşımına odaklanıyor. Şirketin anlatımına göre bu tür bir deney, ilaç geliştirme açısından daha işlevsel bir bağlantı kurabilir: “X tedavisi, Y dozunda uygulandığında Z dokusu ölçülebilir biçimde değişiyor.” Platform, bu yaklaşımı insan dokuları üzerinde kontrollü deneylerle hücresel nedensellik verisi üretmek olarak tanımlıyor. 2

Bu ayrım önemli. Eksik veya insan biyolojisiyle yeterince örtüşmeyen verilerle eğitilen bir model, yüksek güvenle tahmin yapmasına rağmen gerçek hastalarda aynı sonucu vermeyebilir. Vivodyne’ın savı, daha büyük modellerin gereksiz olduğu değil; veri kalitesi ve insanla ilgisi artırılmadan model ölçeğini büyütmenin getirilerinin sınırlı kalabileceği yönünde. 1725

HIVE nasıl çalışıyor?

HIVE; robotik sistemleri, mikroakışkan teknolojiyi, doku mühendisliğini, otomatik dozlamayı ve biyolojik ölçüm araçlarını tek bir iş akışında birleştiriyor. Vivodyne, sisteminin 20 tür insan dokusunu yetiştirebildiğini, ardından bu dokulara ilaç veya başka biyolojik müdahaleler uygulayarak sonuçları zaman içinde izleyebildiğini belirtiyor. 117

Platformun merkezinde, yüzlerce bağımsız insan dokusunun paralel olarak yetiştirilmesine ve dozlanmasına olanak tanıyan TissueDisk adı verilen yapılar bulunuyor. Şirketin açıklamasına göre her doku modeli yaklaşık 200.000 ila 500.000 hücre içeriyor. Bazı modellerde, ilaçların daha gerçekçi biçimde taşınmasını sağlamak amacıyla dokuya özgü, perfüze edilebilen üç boyutlu damar ağları da yer alabiliyor. 24

Temel iş akışı şöyle ilerliyor:

1. Standartlaştırılmış insan doku modelleri yetiştiriliyor.
2. İlacın kendisi, belirli bir doz, genetik değişiklik veya birden fazla müdahale uygulanıyor.
3. Moleküler, hücresel ve işlevsel tepkiler ölçülüyor.
4. Sonuçlar analiz ediliyor ve bir sonraki deneylerin tasarımında kullanılıyor.

Bu yaklaşım, laboratuvarı birbirinden kopuk testlerin toplamı olmaktan çıkarıp sürekli veri üreten bir sisteme dönüştürmeyi amaçlıyor. Çıktı yalnızca dokunun canlı kalıp kalmadığı değil; hangi hücrelerin etkilendiği, değişimin ne zaman başladığı, dokunun nasıl dönüştüğü ve farklı doz ya da ilaç kombinasyonlarının sonucu nasıl değiştirdiği de olabilir.

Hayvan ve hücre temelli araştırmalar nerede yetersiz kalabilir?

Hayvan modelleri, bir ilacın tüm vücut üzerindeki etkilerini incelemek açısından hâlâ değerli. Ancak bir hayvanda işe yarayan biyolojik mekanizma insanda aynı şekilde çalışmayabilir. Türler arasındaki farklar; ilaç metabolizmasını, toksisiteyi, bağışıklık tepkilerini, hastalık mekanizmalarını ve farklı dokular arasındaki etkileşimi etkileyebilir.

Tek hücreli çalışmalar ve protein analizleri de önemli ayrıntılar sunar; fakat çok hücreli dokuların yapısını ve bir ilacın etkisini şekillendiren fizyolojik bağlamın önemli bölümünü dışarıda bırakır.

Bu uyumsuzluk, klinik öncesi aşamada umut veren adayların insanlarda yürütülen geliştirme süreçlerinde neden başarısız olabildiğini açıklamaya yardımcı olur. Vivodyne, insan dokusundan elde edilen kanıtları daha erken aşamaya taşıyarak bazı güvenlilik ve etkililik sorunlarının pahalı klinik denemeler başlamadan önce fark edilmesini hedefliyor. 113

Bununla birlikte laboratuvarda yetiştirilen doku, insan vücudunun tamamı değildir. Bu modeller; tüm vücut farmakokinetiğini, organlar arası sinyalleşmeyi, uzun vadeli bağışıklık etkilerini, hastalar arasındaki farklılıkları veya bir hastalığın bütün özelliklerini eksiksiz biçimde yansıtmayabilir. Bu nedenle HIVE, klinik denemelerin alternatifi olarak değil, basitleştirilmiş laboratuvar testleri ile klinik araştırmalar arasında kurulabilecek bir köprü olarak görülmeli.

Vivodyne hangi sonuçları açıkladı?

Vivodyne, çeşitli doku modellerinde 20 kemoterapi ilacını test ettiğini bildirdi. Şirket; karaciğer modelinin insanlarda ilaç kaynaklı toksisiteyi %94 doğrulukla öngördüğünü, hava yolu modelinin insan dokusunun davranışıyla %96 oranında örtüştüğünü ve kemik iliği modelinin söz konusu test grubunda %100 uyum sağladığını belirtiyor. 17

Bu oranlar dikkat çekici olabilir; ancak dikkatle yorumlanmaları gerekiyor. Mevcut bilgiler, bunların şirket tarafından açıklanan performans iddiaları olduğunu gösteriyor. Sonuçlar, çok sayıda ilaç sınıfında yürütülmüş, bağımsız ve hakemli geniş kapsamlı bir doğrulamayı kanıtlamıyor. Ayrıca HIVE tahminlerinin geleneksel klinik öncesi programlarla ileriye dönük bir karşılaştırmada ilaçların onay alma oranını artırdığını da göstermiyor.

Vivodyne ayrıca 12 HIVE laboratuvarından oluşan ve yılda 3,1 milyon kontrollü canlı insan dokusu deneyi gerçekleştirebileceğini açıkladığı bir tesisi duyurdu. Bu rakam platformun kapasitesine ilişkin bir şirket beyanı; tek başına elde edilen verilerin klinik açıdan öngörücü olduğunu kanıtlamıyor. 37

Finansman ve ticari destek

Şirket, 2023’te Khosla Ventures liderliğinde toplam 38 milyon dolarlık tohum finansmanı aldığını açıkladı. Kairos Ventures, CS Ventures, MBX Capital ve Bison Ventures da yatırım turuna katıldı. 9 Vivodyne daha sonra robotik ve yapay zekâ destekli insan dokusu test altyapısını büyütmek için 40 milyon dolarlık bir finansman turunu kamuoyuna duyurdu. 7

Bu yatırımlar, deneysel biyolojiyi yapay zekâ için bir altyapı olarak ele alan stratejiyi destekliyor: Önce büyük, standartlaştırılmış veri kümeleri üretmek; ardından bu verileri tedavi yanıtlarını tahmin etmek ve yeni deneylere öncelik vermek için kullanmak.

Klinik denemeler açısından ne değişebilir?

Platform bağımsız ve ileriye dönük çalışmalarda gerçekten öngörücü olduğunu kanıtlarsa, ilaç geliştirme sürecini üç ana yönden etkileyebilir.

Başarısız adayların daha erken elenmesi

Etkililiği düşük veya toksisitesi kabul edilemez adaylar, hastalara uygulanmadan önce geliştirme sürecinde geriye çekilebilir. Bu, klinik başarısızlıkları ortadan kaldırmaz; ancak yeterli biyolojik kanıta sahip olmayan adayların denemelere taşınmasını azaltabilir.

Aday ve doz seçiminin iyileştirilmesi

Birden fazla dozun ve farklı doku bağlamlarının test edilmesi, hangi adayların ilerletilmeye değer olduğunu ve hangi doz aralıklarının klinik olarak araştırılması gerektiğini belirlemeye yardımcı olabilir. Vivodyne, insan verisi platformunun ilaç keşfinin yanı sıra ADME/toksisite çalışmaları ve klinik deneme tasarımı için de kullanılabileceğini ifade ediyor. 13

Daha yararlı yapay zekâ modelleri

Tekrarlanan müdahale ve yanıt deneyleri, yapay zekâ sistemlerine bir tedavi ile doku düzeyindeki biyolojik sonuç arasında bağlantı kuran eğitim verileri sağlayabilir. Vivodyne uzun vadede bunun insan biyolojisinin daha kapsamlı bir hesaplamalı modelini, yani bir “dünya modelini”, desteklemesini umuyor. 8

Ancak bu hedef; verilerin kalitesine, tekrarlanabilirliğine, çeşitliliğine ve dışarıdan doğrulanmasına bağlı. Doku modelleri ilgili hasta gruplarını temsil etmiyorsa veya ölçümler gerçek insan sonuçlarını öngörmüyorsa, daha fazla deney otomatik olarak daha iyi sonuç anlamına gelmez.

Kombinasyon tedavileri neden önemli bir sınama alanı?

Kombinasyon tedavileri, aynı anda birden fazla değişkenin incelenmesini gerektirir: İlaç çiftleri, dozlar, uygulama sırası, zamanlama ve doku bağlamı. İnsan dokusu platformu, bu kombinasyonları daha sistematik biçimde test etmeyi; hastalar tedaviye başlamadan önce olası sinerjileri araştırırken toksisiteyi de taramayı kolaylaştırabilir.

Bu yaklaşım, tek bir ilacın karmaşık bir biyolojik yolun yalnızca bir bölümünü etkilediği hastalıklarda özellikle yararlı olabilir. Yine de temel sınırlama burada da geçerli: Doku deneyleri yalnızca modellenen biyoloji içindeki etkileşimleri gösterebilir. Klinik sonuçlar ise emilim, dağılım, metabolizma, bağışıklık etkileri, organlar arası etkileşimler ve hastalar arasındaki biyolojik farklılıklardan da etkilenir.

Sonuç

Vivodyne, yapay zekâ destekli ilaç keşfinde bir sonraki büyük ilerlemenin yalnızca daha büyük algoritmalardan değil, daha sağlam deneysel temelden geleceğine yatırım yapıyor. HIVE; 20 tür laboratuvarda yetiştirilmiş insan dokusu üzerinde kontrollü, yüksek hacimli deneyler yürütmek ve sonuçları yapılandırılmış biyolojik verilere dönüştürmek üzere tasarlanmış durumda. 117

Bu yaklaşım, klinik öncesi araştırmaların önemli bir zayıflığına odaklanıyor: Basitleştirilmiş sistemlerle eğitilen veya sınanan modeller, insanlarda ne olacağını her zaman güvenilir biçimde öngöremeyebilir. Vivodyne’ın açıkladığı erken performans oranları ve operasyon ölçeği dikkat çekici olsa da bunlar hâlâ büyük ölçüde şirket kaynaklı kanıtlar.

Belirleyici sınav, bağımsız olarak doğrulanmış HIVE tahminlerinin aday seçimini iyileştirip iyileştiremeyeceği, klinik başarısızlıkları azaltıp azaltamayacağı ve kullanılan doku ve ilaçların ötesine genellenebilen yapay zekâ modelleri üretip üretemeyeceği olacak.