Prostat Kanserinde Sekiz DNA İmzası Agresif Tümörleri Ayırt Etmeye Yardımcı Olabilir

Uluslararası bir genom dizileme çalışması, prostat kanserlerinde tekrar eden sekiz DNA hasarı örüntüsü tanımladı. İncelenen vakaların yaklaşık %85’ini açıklayan bu örüntülerin dördü, prostat dışına yayılma olasılığı daha yüksek agresif tümörlerle ilişkilendirildi. 1011

Araştırmanın yaklaşımı, yalnızca tek tek kanser genlerine bakmaktan farklı. Bilim insanları, DNA’ya zarar veren ya da DNA’nın korunmasını sağlayan hücresel mekanizmalardaki aksaklıkların genomda bıraktığı moleküler “parmak izlerini” tüm genom boyunca aradı.

Sekiz DNA imzası neyi ifade ediyor?

Ekip, yedi ülkedeki erkeklerden alınan 959 prostat tümörünün tüm genom dizisini analiz etti. İnceleme; nokta mutasyonlarını, küçük ekleme ve silinmeleri, kromozomlardaki yapısal yeniden düzenlenmeleri ve kopya sayısı değişimlerini birlikte değerlendirdi. 10

Bu bütünleşik analiz sekiz temel mutasyonel süreç ortaya koydu. Bunlar birbirini dışlayan sekiz prostat kanseri alt türü değil: Tek bir tümörde birden fazla süreç bulunabiliyor ve her sürecin katkısı hastadan hastaya değişebiliyor. Mutasyonel imzalar, DNA hasarı, DNA onarımı ve DNA’nın kopyalanmasıyla ilgili mekanizmaları yansıtan genomik örüntülerdir. 16

Çalışmaya göre gözlenen hasarın önemli bir bölümü, DNA’yı kopyalayan ve onaran hücresel sistemlerdeki bozulmalarla ve prostat dokusundaki androjen sinyallemesiyle bağlantılıydı. 10

Dört imza metastaz riskiyle ilişkilendirildi

Sekiz bütünleşik imzanın dördü, daha saldırgan hastalık ve kanserin prostat bezinin ötesine yayılmasıyla ilişkilendirildi. 911

Bu ayrım klinik açıdan önemli. Prostat kanseri çok farklı seyirler gösterebilir: Bazı tümörler yavaş ilerler ve aktif izlem için uygun olabilirken, bazıları daha erken veya daha yoğun tedavi gerektirebilir. Tüm genomdan çıkarılan imza profili, mevcut klinik değerlendirmelere biyolojik bir risk katmanı ekleyerek düşük riskli tümörlerle yayılma ihtimali daha yüksek olanları ayırt etmeye yardımcı olabilir.

Ancak bu bulgu, mevcut tanı, evreleme ve risk değerlendirme yöntemlerinin yerine geçecek hazır bir test anlamına gelmiyor. İmzaların ek hasta gruplarında ve gerçek klinik karar süreçlerinde güvenilirliğinin gösterilmesi gerekiyor.

DNA kopyalama hatalarının beklenmedik ağırlığı

Çalışmanın dikkat çekici sonuçlarından biri, DNA kopyalama hatalarının büyük katkısıydı. Araştırmaya ilişkin bildirimler, replikasyonla yani DNA’nın çoğaltılmasıyla bağlantılı süreçlerin tümörlerin yaklaşık üçte birine katkıda bulunduğunu belirtiyor. 10

Bu sonuç, prostat kanserinin gelişimine daha geniş bir açıdan bakmayı gerektiriyor: Genomdaki hasarın önemli bölümü tek bir dış etkenden değil, DNA’yı çoğaltan ve koruyan hücresel mekanizmalardaki iç aksamalardan kaynaklanıyor olabilir. Kanser genomikleri alanında yerleşik ilkeye göre, her mutasyonel süreç tümör genomunda kendine özgü bir iz bırakabilir. 16

Yaş, soy ve bireysel risk açısından ne anlama geliyor?

Çalışma, imza örüntülerinin yaş ve soy dahil bazı hasta özelliklerine göre değiştiğini de bildirdi. Bu tür gözlemler, araştırmacıların topluluklar arasındaki biyolojik farklılıkları anlamasına ve genomik çalışmaların daha temsil edici tasarlanmasına yardımcı olabilir.

Bununla birlikte, bu sonuçlar tek bir kişi için kesin bir öngörü olarak yorumlanmamalı. Daha önceki araştırmalar, Afrika kökenli topluluklarda daha sık görülen bazı prostat kanseri moleküler alt türlerini ve daha kötü sonuçlarla ilişkili alt türleri tanımlamıştı; ancak bunlar yeni çalışmadaki sekiz imza çerçevesinden ayrı bulgulardır.

Bu nedenle, imza temelli herhangi bir risk aracının farklı topluluklarda kullanılmasından önce çeşitli hasta gruplarını içeren doğrulama çalışmaları özellikle önem taşıyor.

Tedavi seçimine de katkı sunabilir mi?

Tüm genom imzaları gelecekte yalnızca hastalığın gidişatını tahmin etmekle sınırlı kalmayabilir. Araştırma, aktif bir mutasyonel sürecin kemoterapiye ve androjen hedefli hormon tedavisine verilen yanıtlarla farklı biçimde ilişkili olabileceğine dair ön bulgular sundu.

Eğer bir tümörün DNA hasarı profili hangi tedavinin daha olası yarar sağlayacağını öngörebilirse, hekimler etkisiz tedavilerden kaçınabilir ve tedaviyi daha kişisel hale getirebilir. Fakat tedavi yanıtına ilişkin gözlem geriye dönük bir analize ve küçük bir hasta grubuna dayanıyor; ileriye dönük bir klinik çalışma değil. Bu nedenle, bugün hastaların bu imzalara bakarak taksan kemoterapisi ya da hormon tedavisi seçmesi gerektiğini gösteren bir kanıt sayılmaz.

Neden tüm genom dizilemesi önemli?

Geleneksel tümör testleri, seçilmiş mutasyonlara veya sınırlı sayıda biyobelirtece odaklanabilir. Yeni yaklaşım ise tüm genom dizilemesiyle genomik hasarın birden fazla türünü aynı anda yakalıyor ve bunların bileşik örüntüsünü yorumluyor.

Tüm genom analizleri, mutasyonel süreçlerin farklı DNA hasarı, onarım ve kopyalama mekanizmalarıyla ilişkili imzalara ayrıştırılabildiğini göstermişti. 16 Bu yaklaşımın prostat kanserine uygulanması, analiz standardize edilebilir, tekrarlanabilir ve klinik laboratuvarlar için uygulanabilir hale gelirse mevcut dizileme verilerinden daha fazla bilgi elde edilmesini sağlayabilir.

Klinik kullanımdan önce ne gerekiyor?

Sonuçlar umut verici olsa da henüz tanı koyan veya tedavi seçtiren kullanıma hazır bir test ortaya koymuyor. Klinik uygulama için şu adımlar gerekli:

• Bağımsız doğrulama: Sekiz imzanın ve metastaz riskiyle bağlantılarının farklı, çeşitli hasta gruplarında yeniden gösterilmesi.
• Standart test geliştirilmesi: Laboratuvarlar ve sağlık sistemleri arasında karşılaştırılabilir sonuçlar sağlayacak, tekrarlanabilir bir yöntemin oluşturulması.
• İleriye dönük klinik çalışmalar: İmza sonuçlarına göre hareket etmenin tedavi kararlarını, gereksiz tedavileri veya hasta sonuçlarını gerçekten iyileştirip iyileştirmediğinin test edilmesi.
• Topluluklar arası dikkatli doğrulama: Yaş, soy ve diğer hasta özelliklerinin test performansını nasıl etkilediğini değerlendirecek yeterli temsil gücüne sahip çalışmalar yapılması.

Şimdilik bu araştırma, prostat kanserinin biyolojisine daha ayrıntılı bir harita sunuyor. Temel katkısı, bir tümör genomundaki DNA hasarı süreçlerinin dengesinin, hastalığın gelecekteki davranışı hakkında bilgi taşıyabileceğini göstermesi. Bu bilgi zamanla, daha düşük riskli hastalığı daha erken ve kişiselleştirilmiş müdahale gerektiren kanserlerden ayırmaya yardımcı olabilir. 1011