Tümörler PRDX1 ile T Hücrelerinin Saldırısını Nasıl Bastırıyor?

Kanser immünoterapisi denince çoğunlukla PD-1/PD-L1 gibi bağışıklık kontrol noktaları akla gelir. Yeni bir araştırma ise tümörlerin bağışıklık sisteminden kaçmak için yalnızca reseptörler üzerinden değil, çevrelerindeki kimyasal ortamı değiştirerek de hareket edebileceğine işaret ediyor.

Bulgulara göre bazı tümörler, peroksiredoksin-1 (PRDX1) adlı antioksidan proteini salgılıyor. Bu protein, T hücrelerinin etkinleşmek ve tümöre saldırmak için düşük miktarlarda ihtiyaç duyduğu reaktif oksijen türlerini (ROS) ortamdan temizleyebiliyor. Araştırmacılar bu olası kaçış mekanizmasını bir “redoks kontrol noktası” olarak tanımlıyor. 13

T hücrelerinin aktivasyon sinyali nasıl azaltılıyor?

ROS yalnızca hücrelere zarar veren yan ürünler değildir. Fazla miktarda olduklarında hücresel hasara yol açabilirler; ancak düşük ve sıkı biçimde düzenlenen seviyelerde bağışıklık hücrelerinin sinyalleşmesinde de rol oynarlar. Peroksiredoksinler, hidrojen peroksiti parçalayan ve hücrenin redoks dengesini düzenlemeye yardımcı olan antioksidan enzimlerdir. 17

Yeni çalışmada, tümör içindeki hücreleri çevreleyen sıvı —tümör interstisyel sıvısı— incelendi. Araştırmacılar burada antioksidanca zengin bir ortam saptadı. Tümör kaynaklı PRDX1, ROS’u yerel olarak temizleyerek T hücrelerinin aktivasyonunu, çoğalmasını ve hedef hücreleri yok etmeye yönelik işlevlerini azalttı. 13

Bu bakımdan, tümörün her bir T hücresini doğrudan etkisizleştirmesi gerekmeyebilir. T hücrelerinin “açılması” için gerekli sinyallerden birini zayıflatması yeterli olabilir.

Bu mekanizma, PD-1/PD-L1 blokajından kavramsal olarak ayrılıyor. PD-1/PD-L1 tedavileri baskılayıcı reseptör sinyallerini hedeflerken, redoks kontrol noktası fikri tümör çevresindeki kimyasal aktivasyon sinyalinin azaltılmasına dayanıyor. Yine de iki yol aynı sonuca ulaşabilir: tümöre karşı daha zayıf bir T hücresi yanıtı. 413

Fare deneyleri ne gösterdi?

Bu alandaki temel kanıtlar şimdilik klinik öncesi, yani büyük ölçüde hayvan deneylerine dayanıyor. Araştırmacılar CRISPR/Cas9 kullanarak PRDX1 üretemeyen tümör hücreleri oluşturdu. Bu işlem, tümör interstisyel sıvısındaki PRDX1 düzeyini düşürdü ve T hücreleri üzerindeki baskıyı hafifletti.

Çalışmaya göre PRDX1 eksikliği bulunan tümörlerde bağışıklık sistemi daha güçlü kontrol sağladı. Bir melanom modelinde PRDX1’den yoksun tümörler reddedildi. Ayrıca, tümörde PRDX1 kaybı, daha önce bağışıklık kontrol noktası tedavisine dirençli olan bazı tümörleri tedaviye yanıt verir hâle getirdi. 13

İnflamasyonla ilişkili bir kolorektal kanser modelinde yapılan ayrı bir araştırmada da Prdx1 geninin devre dışı bırakılması kolon tümörü oluşumunu baskıladı. Bu tümörlerde daha fazla CD4+ ve CD8+ T hücresi infiltrasyonu, daha az CD163+ tümör ilişkili makrofaj görüldü; bu bulgular daha az bağışıklık baskılayıcı bir mikroçevreyle uyumlu. 2

Bunlar, PRDX1’in bağışıklık sisteminden kaçışta rol oynayabileceğini destekliyor. Ancak her kanserin salgılanan PRDX1’e bağımlı olduğu ya da PRDX1 blokajının insanlarda güvenli ve etkili olacağı henüz gösterilmiş değil.

İnsan verileri ne söylüyor, ne söylemiyor?

İnsanlardaki veriler ilgi çekici olsa da henüz klinik doğrulama niteliğinde değil. Kolorektal kanserde PRDX1’in aşırı ekspresyonu, daha kötü prognoz ve daha düşük T hücresi infiltrasyonu ile ilişkilendirildi. 10

Hepatoselüler karsinom araştırmalarında ise tümörle ilişkili bakteriyel kolonizasyonun PRDX1 ekspresyonunu artırdığı; bunun CD8+ T hücrelerinin sitotoksik aktivitesini ve PD-1 blokajından sağlanan faydayı azalttığı bildirildi. PRDX1 inhibisyonu, hayvanlardaki bu direnç fenotipini tersine çevirdi. 1

Bu ilişkiler PRDX1’i olası bir biyobelirteç ve tedavi hedefi hâline getiriyor. Ancak tümör örneklerindeki ilişki, bir hastanın kanserinde bağışıklık kaçışının baskın nedeninin PRDX1 salgılanması olduğunu tek başına kanıtlamaz. İleriye dönük hasta çalışmaları, ilaç geliştirme araştırmaları ve klinik deneyler gerekiyor.

Olası tedavi yaklaşımları

Bulgular birkaç araştırma yönü ortaya koyuyor; bunların tümü henüz deneysel aşamada:

• Hücre dışındaki PRDX1’i bloke etmek: PRDX1’i tümör dışında nötralize eden bir antikor veya başka bir ajan, teorik olarak T hücrelerinin çevresindeki aktivasyonla ilişkili ROS sinyallerini koruyabilir.
• PRDX1’i tümör hücrelerinde seçici olarak baskılamak: Tümöre hedeflenmiş genetik veya ilaç temelli stratejiler, sağlıklı dokulardaki PRDX1 işlevini geniş çapta bozmadan bağışıklık baskısını azaltabilir.
• PD-1/PD-L1 ya da CTLA-4 blokajıyla birleştirmek: Fare bulguları, özellikle standart kontrol noktası inhibitörlerine dirençli tümörlerde kombinasyon tedavisinin araştırılması için güçlü bir gerekçe sunuyor. 13
• Redoks açısından daha dayanıklı hücre tedavileri geliştirmek: TCR-T veya CAR-T hücreleri, gelecekte antioksidanca zengin tümör ortamında işlevini sürdürebilecek şekilde tasarlanabilir. Bu, mantıklı bir araştırma yönü; ancak henüz yerleşik bir hücre tedavisi yöntemi değil.

En büyük sorun seçicilik. PRDX1, sağlıklı hücrelerin redoks kontrolünde hücre içi roller de üstleniyor. Prdx1 eksikliği bulunan fare modellerinde inflamatuvar tablolar ve kırmızı kan hücrelerinin temizlenmesinde bozukluk bildirilmişti. 3

Üstelik PRDX1’in etkileri bağlama göre değişebilir. Önceki çalışmalar, oksidatif stres altında doğal öldürücü (NK) hücrelerin hayatta kalmasını ve tümör karşıtı aktivitesini destekleyebileceğini de gösterdi. 7 Bu nedenle tüm vücudu etkileyen bir PRDX1 inhibitörü, toksisite yaratabilir veya yararlı bağışıklık işlevlerini zedeleyebilir.

Bu bulgu “antioksidanlar her zaman iyidir” düşüncesini neden zorlaştırıyor?

Redoks kontrol noktası modeli, oksidanları gelişigüzel azaltmanın kanserde neden güvenilir biçimde yarar sağlamayabileceğine dair olası bir açıklama sunuyor. T hücrelerinin aktivasyonu için sınırlı ROS sinyalleri gerekiyorsa, tümör çevresindeki geniş etkili antioksidan aktivite teorik olarak bağışıklık yanıtını köreltebilir; aynı zamanda kanser hücrelerinin oksidatif strese dayanmasına da yardım edebilir. 1317

Bu, tüm antioksidanların zararlı olduğu veya kanser hastalarının yalnızca bu mekanizmaya dayanarak takviye kullanımlarını değiştirmesi gerektiği anlamına gelmez. Etki; kullanılan bileşiğe, doza, uygulama yoluna, zamana, tümör tipine ve tedavi bağlamına göre değişir. Örneğin klinik öncesi çalışmaların derlendiği bir araştırmada, yüksek doz C vitamininin eş kökenli lenfoma fare modelinde anti-PD-1 tedavisinin etkisini artırdığı ve adoptif CD8+ T hücrelerinin bazı işlevlerini desteklediği bildirildi. 5

Pratik mesaj, toptan kaçınmak değil hassasiyet: Tümör bağışıklığında daha az ROS otomatik olarak daha iyi değildir; daha fazla ROS da otomatik olarak daha iyi değildir.

Sonuç

Tümörlerin salgıladığı PRDX1, T hücrelerinin etkinleşmesi için gereken küçük ROS sinyallerini ortadan kaldırarak bağışıklık saldırısını kimyasal yoldan baskılayan yeni bir mekanizma olabilir. Fare bulguları, PRDX1’i kombinasyon immünoterapileri için umut verici bir aday hâline getirirken; insan tümörlerinden gelen veriler daha kapsamlı araştırmalar için erken bir gerekçe sağlıyor. 1013

Şimdilik PRDX1, kanıtlanmış bir kanser ilaç hedefi değil; dikkat çekici bir klinik öncesi araştırma hedefi olarak görülmeli. Kanser tedavisi veya takviye kullanımıyla ilgili değişiklikler, onkoloji ekibine danışılmadan yapılmamalıdır.