Otoimmün CAR-T yarışında güvenlik molası: IEC-HS ne kadar tehlikeli?

Novartis ve Bristol Myers Squibb’in (BMS) otoimmün hastalıklara yönelik CD19 CAR-T çalışmalarına ara vermesi, bu tedavilerin bağışıklık sistemini beklenenden daha şiddetli biçimde harekete geçirebileceğine dair ciddi ancak henüz tam açıklanamamış bir güvenlik sinyaline dayanıyor. Mevcut bilgiler, hızlı üretimin doğrudan neden olduğunu göstermiyor; şirketler öncelikle vakaların ortak risk faktörlerini ve olayların biyolojik ilişkisini araştırıyor.

Novartis’in rap-cel programında üç IEC-HS vakası

Novartis, rapcabtagene autoleucel (rap-cel veya YTB323) ile yürütülen otoimmün hastalık çalışmalarında üç bağışıklık efektör hücresiyle ilişkili hemofagositik sendrom (IEC-HS) vakası bildirdi. Geçici durdurma; lupus, lupus nefriti, sistemik skleroz, miyastenia gravis, multipl skleroz ve diğer otoimmün hastalıklara yönelik çalışmaları kapsıyor. Şirketin kanser alanındaki rap-cel çalışmalarının ise bu karardan etkilenmediği belirtildi.

Novartis’in güvenlik incelemesinde tek tek vakaların yanı sıra birleştirilmiş güvenlilik verileri, farmakokinetik bulgular ve CAR-T hücrelerinin vücutta çoğalma düzeyleri değerlendirilecek. Amaç, hangi hastaların veya tedavi özelliklerinin riski artırabileceğini anlamak ve gerekirse protokollerde önlem değişiklikleri yapmak. Kamuya açık açıklamalarda çalışmaların ne zaman yeniden başlayacağına ilişkin kesin bir tarih bulunmuyor.

IEC-HS nedir, ölüm riski ne kadar?

IEC-HS, CAR-T gibi hücresel tedavilerden sonra ortaya çıkabilen, makrofaj aktivasyonu ve hemofagositik lenfohistiyositozla (HLH) ilişkili gecikmiş bir aşırı inflamasyon tablosudur. Süreğen ateş, ferritin düzeyinde çok belirgin yükselme, kan hücrelerinde azalma, karaciğer işlev bozukluğu, pıhtılaşma sorunları ve ağır vakalarda çoklu organ yetmezliği görülebilir.

Sendrom tıbben potansiyel olarak ölümcül kabul edilir. Bununla birlikte, Novartis ve BMS’nin otoimmün CAR-T programlarındaki hasta sayısı sınırlı olduğu için bu vakalara özgü güvenilir bir ölüm oranı kamuoyuna açıklanmış değil. Dolayısıyla mevcut veriler, belirli bir yüzdeyle ifade edilmiş ölüm riskinden çok, olayın ağırlaşabilme ihtimaline işaret ediyor. IEC-HS vakalarının mutlaka tedavinin neden olduğu bir ölümle sonuçlandığına dair kamuya açık bir bilgi de bulunmuyor.

BMS neden zola-cel çalışmalarını durdurdu?

BMS, zolacabtagene autoleucel (zola-cel) programında rutin güvenlik izlemesi sırasında yeni inflamatuvar olaylar saptadı. Şirket bu olayları geçici ve geri dönüşlü olarak tanımladı; buna rağmen veri setinin tamamını değerlendirmek üzere yeni hasta alımına gönüllü olarak ara verdi. Programda daha önce bir IEC-HS vakasının bildirilmiş olması, yeni olayların aynı biyolojik sürecin daha hafif bir biçimi mi yoksa ayrı ve yönetilebilir bir inflamasyon tablosu mu olduğunun anlaşılmasını önemli kılıyor. Ancak iki durum arasında kamuya açık verilerle kurulmuş kesin bir nedensellik bulunmuyor.

Hızlı üretim platformları toksisiteyi artırmış olabilir mi?

Novartis’in T-Charge platformu, T hücrelerinin laboratuvar ortamında uzun süre kültür edilmesi ihtiyacını azaltmayı ve daha az tükenmiş, daha genç özellikler taşıyan hücreleri korumayı hedefliyor. BMS’nin NEX-T platformu da daha hızlı üretim ve daha güçlü çoğalma kapasitesine sahip bir CAR-T ürünü geliştirme amacı taşıyor. 4

Bu yaklaşımın olası avantajı, infüzyondan sonra hücrelerin daha hızlı ve daha uzun süre çoğalması; bunun da B hücrelerinin daha etkili biçimde ortadan kaldırılmasına ve tedavi yanıtına katkı sağlaması. Ancak aynı biyolojik özellik, sitokinlerin yönlendirdiği inflamasyonu da teorik olarak güçlendirebilir. Başka bir ifadeyle, hızlı ve güçlü hücre genişlemesi hem etkinliğin hem de bağışıklık kaynaklı toksisitenin bir parçası olabilir.

Yine de bu, şu aşamada yalnızca makul bir mekanistik hipotez. Novartis veya BMS, T-Charge ya da NEX-T platformlarının IEC-HS vakalarına neden olduğunu kamuya açık biçimde kanıtlamış değil.

Rakip CAR-T programları ne gösteriyor?

Cabaletta Bio’nun rese-cel programında yayımlanan ve şirket tarafından sunulan erken otoimmün verilerde çoğunlukla hiç görülmeyen ya da düşük dereceli sitokin salınım sendromu (CRS) ve çok düşük oranda nörolojik toksisite bildirildi. Şirket, erken bir ön koşullandırmasız hasta grubunda doz sınırlayıcı toksisite veya ICANS gözlenmediğini, bir hastada ise geçici derece 1 CRS geliştiğini açıkladı. Daha geniş erken veri setlerinde de sonuçların ayaktan tedaviyi destekleyebilecek bir güvenlilik profiline işaret ettiği bildirildi. 5911

Miltenyi Biomedicine’ın zorpo-cel programını destekleyen yayımlanmış CASTLE sepet çalışmasında ise genel olarak kabul edilebilir bir güvenlilik profili, çalışmanın ilk aşamasında bir doz sınırlayıcı toksisite ve yüksek dereceli CRS görülmemesi raporlandı. 2

Bu iki programda şimdiye kadar Novartis ve BMS’deki gibi geniş kapsamlı bir IEC-HS nedeniyle hasta alımını durdurma kararı açıklanmadı. Ancak bu bulgu, rese-cel veya zorpo-cel’in kesin olarak daha güvenli olduğu anlamına gelmiyor. Çalışmalardaki hasta grupları, dozlar, ön koşullandırma yöntemleri, takip süreleri ve üretim süreçleri farklı. Nadir toksisiteler de çoğu zaman ancak daha geniş hasta deneyimiyle ortaya çıkabiliyor.

Cellares anlaşmasının sona ermesi farklı bir sorun

BMS’nin Cellares ile 380 milyon dolara kadar değere sahip anlaşmasını sona erdirmesi, zola-cel çalışmalarındaki klinik güvenlik incelemesinden ayrı bir konu. 2024’te yapılan anlaşma, BMS’nin onaylı CAR-T tedavisi Breyanzi’nin ABD, Avrupa Birliği ve Japonya’daki üretim kapasitesini artırmayı amaçlıyordu.

BMS, Cellares’in otomatik Cell Shuttle üretim platformunun Breyanzi’yi ticari ölçekte üretmek için gereken koşulları karşılayamayacağı sonucuna vardı. Bu nedenle söz konusu gelişme, Breyanzi ile tedavi edilen hastalarda ilan edilmiş yeni bir güvenlik bulgusu değil; üretim platformunun ölçek büyütme ve ürün gereklilikleriyle uyumuna ilişkin bir sorun olarak değerlendirilmeli.