Beyin MRI’ındaki Değişimler, PET’te Görülen Amiloidden En Az 7 Yıl Önce Başlayabilir

Oslo Üniversitesi öncülüğündeki bir analiz, beyin yapısındaki bazı değişikliklerin amiloid plaklarının PET taramalarında belirgin biçimde saptanmasından en az yedi yıl önce ortaya çıkabileceğini öne sürüyor. Araştırmacılar, bilişsel açıdan sağlıklı kişilerden yıllar boyunca toplanan tekrarlı MRI ve amiloid-PET ölçümlerini bir araya getirerek, daha sonra PET’te yüksek amiloid eşiğini aşan katılımcılara geriye dönük olarak baktı.

Ancak önemli bir düzeltme gerekiyor: PubMed’de yer alan çalışma, Nature Neuroscience’da yayımlanmış bir makale değil, bioRxiv’de yayımlanan bir ön baskı olarak tanımlanıyor. Bu nedenle bulgular dikkat çekici olsa da henüz hakemli dergi araştırmasıyla aynı kesinlik düzeyinde değerlendirilemez.

Çalışma ne buldu?

Daha sonra PET’te yüksek amiloid yüküne ulaşan katılımcılar, taramaları bu eşiği aşmadan en az yedi yıl önce kortikal yapı bakımından farklılıklar gösteriyordu. Bu sonuç, ileride ortaya çıkacak amiloid pozitifliğiyle ilişkili biyolojik sürecin, standart amiloid-PET görüntülemesi yüksek plak yükünü saptamadan önce beyin yapısında iz bırakabileceğini düşündürüyor.

Bu, her kortikal incelmenin Alzheimer hastalığının erken belirtisi olduğu anlamına gelmiyor. Korteks yaşlanma sürecinde doğal olarak değişir. Ayrıca önceki araştırmalar kortikal kalınlığın amiloid ve tau proteinlerinin yanı sıra damar hasarı, metabolik sorunlar ve başka etkenlerle de ilişkili olabileceğini gösteriyor. Örneğin bilişsel açıdan normal yetişkinlerde yapılan bir çalışmada, Alzheimer’la ilişkili bölgelerdeki incelme hızının damar yüküyle ilişkili olduğu, ancak amiloid durumu ile ilişkili olmadığı bulundu.

Araştırmacılar değişimleri nasıl izledi?

Analizde şu veriler bir araya getirildi:

• 4.570 uzunlamasına MRI taraması
• 1.684 amiloid-PET taraması
• Üç bilişsel açıdan sağlıklı kohort
• Yaklaşık 20 yıla ulaşan tekrarlı ölçümler

Araştırmacılar tek bir taramayı tanı aracı olarak kullanmak yerine, zaman içindeki değişim eğilimlerini inceledi. Daha sonra PET’te yüksek amiloid düzeyine ulaşan kişilerde kortikal kalınlık ve bu kalınlığın zamanla nasıl değiştiği, amiloid-negatif kalan katılımcıların sonuçlarıyla karşılaştırıldı. Karşılaştırmaya alınan MRI verileri, katılımcıların yüksek amiloid grubuna geçmesinden önceki yıllara aitti.

Bu uzunlamasına yaklaşım önemli. Tek seferlik bir görüntüleme iki grup arasında fark olduğunu gösterebilir; tekrarlı taramalar ise ileride ortaya çıkacak biyolojik olaydan önce değişimin hızında veya dağılımında bir farklılık olup olmadığını ortaya koyabilir.

Bulgular amiloid PET’in rolünü neden sorgulatıyor?

Amiloid-PET, genellikle lifsi amiloid plaklarının belirli bir düzeye ulaşıp ulaşmadığını değerlendirmek için kullanılır. Ancak taramanın pozitif kabul edilmesi, amiloid yükünün görüntüleme yönteminin ve kullanılan yorumlama eşiğinin saptayabileceği seviyeye ulaşmasını gerektirir. Bu nedenle negatif ya da eşik altında kalan bir tarama, hastalıkla ilişkili biyolojinin henüz başlamadığını değil, plak yükünün henüz görüntülenebilir düzeye ulaşmadığını gösterebilir.

Oslo analizinden kortikal değişimlerin amiloid birikimine neden olduğu ya da bu değişimlerin Alzheimer’a özgü olduğu sonucu çıkarılamaz. Bununla birlikte çalışma, amiloid-PET’teki ilk pozitif sonucun hastalık sürecinin başlangıcı olarak yorumlanmasına itiraz ediyor. Yapısal beyin değişiklikleri o sırada zaten başlamış olabilir.

PET’te görünür plaklardan önce ne yaşanıyor olabilir?

Çalışma, olası açıklamalar arasında ayrım yapamıyor. İhtimaller şunları içeriyor:

• PET duyarlılığının altında kalan amiloid: Çözünür amiloid türleri veya daha küçük miktarlardaki birikimler, plaklar PET’te görünür olmadan önce hücreleri etkileyebilir.
• Tau kaynaklı hasar: Tau patolojisi, saptanabilir amiloidden bağımsız olarak ya da amiloidle birlikte kortikal değişimlere katkıda bulunabilir.
• Sinaptik veya nöronal işlev bozukluğu: Nöronlar arasındaki iletişimin erken dönemde bozulması, belirgin belirtiler ortaya çıkmadan önce kortikal yapıyı etkileyebilir.
• İnflamasyon, damar hasarı veya metabolik hastalık: Bu süreçlerin tümü beyin yapısını etkileyebilir ve Alzheimer riskiyle kesişebilir.
• Normal ya da hızlanmış yaşlanma: Bazı incelmeler hastalığa özgü olmadan normal yaşlanmanın parçası olabilir.

Bilişsel açıdan sağlıklı yaşlı yetişkinlerde kortikal kalınlık, amiloid ve tau arasında farklı ilişkiler bulunduğunu gösteren görüntüleme çalışmaları da bu temkinli yaklaşımı destekliyor. Benzer şekilde, damar yüküyle ilgili bulgular MRI anormalliklerinin otomatik olarak amiloide bağlanmaması gerektiğini gösteriyor.

Daha erken saptama neleri değiştirebilir?

Bu örüntü farklı araştırmalarda doğrulanır ve bireysel hastalar için yeterince özgül hâle gelirse, tekrarlı MRI taramaları belirtiler veya yüksek amiloid-PET yükü ortaya çıkmadan önce risk takibine yardımcı olabilir. MRI; kan biyobelirteçleri, bilişsel testler, genetik risk bilgileri ve tau ya da amiloid görüntülemeleriyle birlikte daha kapsamlı bir risk profili oluşturmak için kullanılabilir.

Daha erken biyolojik izleme şu alanlarda fayda sağlayabilir:

• Koruyucu tedavi çalışmalarına uygun katılımcıları belirlemek
• Belirgin belirtiler ortaya çıkmadan önce hastalığın ilerleyişini ölçmek
• Tedavileri daha erken bir aşamada test etmek
• Alzheimer’la ilişkili değişimleri damar veya yaşlanma kaynaklı değişimlerden ayırmak
• Hangi erken sinyallerin gelecekteki bilişsel gerilemeyi gerçekten öngördüğünü belirlemek

Şimdilik bu bulgu, rutin MRI’da görülen kortikal incelmenin toplum genelinde bir tarama testi ya da Alzheimer tanısı olarak kullanılmasını desteklemiyor. Yanıt bekleyen temel soru şu: Bu değişiklikleri daha erken saptamak ve buna göre müdahale etmek, hastaların sonuçlarını gerçekten iyileştiriyor mu?

GLP-1 ilaçları konusunda çelişkili sonuçlar ne söylüyor?

Zamanlama sorunu, tedavi araştırmaları açısından da önem taşıyor. Bir ilaç, hastalık biyolojisi yıllar önce başlamış olsa bile belirtiler ve yerleşmiş patoloji ortaya çıktıktan sonra deneniyor olabilir.

Enjeksiyonla uygulanan liraglutidle ilgili daha küçük bir çalışma, Alzheimer’a karşı hassas bölgelerde beyin hacmi kaybının daha az olabileceğine ve bilişsel gerilemenin yavaşlayabileceğine dair erken bir sinyal bildirdi. Ancak bu sonuçlar, klinik yararın kanıtı değil; öncelikle görüntüleme ve erken klinik bulgular niteliğinde. Liraglutidin Alzheimer tedavisi olduğunu göstermiyor.

Buna karşılık Novo Nordisk’in EVOKE ve EVOKE+ adlı büyük faz 3 çalışmaları, oral semaglutidi test etti. 40 ülkedeki 566 merkezde yürütülen çalışmalara toplam 3.808 kişi rastgele dağıtıldı ve günde bir kez, 14 miligrama kadar oral semaglutid kullanıldı. 104 haftanın sonunda semaglutid, erken belirtili Alzheimer hastalığında plaseboya kıyasla bilişsel veya işlevsel gerilemeyi yavaşlatmadı.

Bu sonuçlar tüm GLP-1 ilaçlarının Alzheimer’da etkisiz olduğunu kanıtlamıyor. Gösterdikleri şey, test edilen doz, süre, uygulama biçimi ve hasta grubunda oral semaglutidin klinik fayda sağlamadığı. Liraglutid ile semaglutid arasındaki fark; molekülün özellikleri, doz ve ilaç maruziyeti, enjeksiyon ile ağızdan kullanım arasındaki emilim farkı, tedaviye başlama zamanı, hastalığın evresi veya ilacın ilgili beyin hedeflerine yeterli miktarda ulaşıp ulaşmamasıyla ilişkili olabilir. Bunlar henüz araştırma hipotezleri; çalışmaların kanıtladığı sonuçlar değil.

Araştırmadaki büyük boşluk

MRI bulgusu ile GLP-1 çalışmalarının sonuçları, farklı açılardan aynı soruna işaret ediyor: Alzheimer biyolojisi sessizce yıllar önce başlayabilir; güvenilir saptama ve tedavi çalışmaları ise çoğu zaman daha geç bir dönemde başlıyor.

Gelecekteki araştırmaların hangi erken yapısal değişikliklerin özgül ve öngörücü olduğunu belirlemesi, düşük yük getiren biyobelirteçleri doğrulaması, Oslo bulgusunu hakemli çalışmalarla tekrarlaması ve yüksek plak yükü oluşmadan verilen müdahalelerin bilişsel işlevi koruyup korumadığını test etmesi gerekiyor.

Şimdilik yedi yıllık MRI sinyali, Alzheimer hastalığının görüntülenebilir zaman çizelgesinin yalnızca amiloid-PET’in gösterdiğinden daha erken başlayabileceğine dair umut verici bir kanıt olarak görülmeli. Bu sonuç henüz kullanıma hazır bir tanı yöntemi veya tedavi yaklaşımı değil.