İlk Eksiksiz Marmoset Genomu Alzheimer Araştırmalarına Yeni Bir Yol Açıyor

Bu genlerdeki bazı varyasyonların, insanlarda hastalığa yol açtığı bilinen aynı işlevsel bölgelerde görülmesi, marmosetin nörodejeneratif hastalıkları araştırmak için değerli bir model olduğunu destekliyor . Ancak bu bulgu, marmosetlerdeki değişimlerin doğrudan insanlarda aynı hastalığa yol açtığı anlamına gelmiyor; daha çok hastalık mekanizmalarını incelemek için daha sağlam bir karşılaştırma zemini sunuyor.

Daha önce görülmeyen PSEN1 varyantları

Çalışmanın dikkat çeken sonuçlarından biri, erken başlangıçlı ailesel Alzheimer hastalığının en yaygın nedenlerinden biri olan PSEN1 genine ilişkin yeni transkript varyantlarının, yani aynı genin farklı biçimlerde okunmasıyla oluşan RNA kopyalarının keşfedilmesi oldu. Bu izoformlar, genomdaki boşluklar nedeniyle önceki dizileme çalışmalarında görülememişti .

Yeni varyantlar, nörodejeneratif hastalıklarda alternatif kırpılmanın (alternative splicing) rolünü araştırmak için yeni bir kapı açıyor. Bununla birlikte, bu izoformların hücrelerde hangi işlevleri üstlendiği ve hastalık sürecini etkileyip etkilemediği henüz bilinmiyor .

PSEN1, erken başlangıçlı Alzheimer hastalığının en yaygın nedensel geni olarak kabul ediliyor ve bugüne kadar bu genle ilişkili 300’den fazla mutasyon raporlandı . Önceki araştırmalarda CRISPR/Cas9 kullanılarak PSEN1 geninde C410Y veya A426P değişiklikleri taşıyan genetiği düzenlenmiş marmosetler de üretilmişti. Bu hayvanlarda Alzheimer’la ilişkili biyobelirteçlerin erken ortaya çıktığı gözlenmişti . Yeni genom referansı, söz konusu mutasyonların ve başka genetik değişimlerin çok daha yüksek doğrulukla incelenmesini sağlayacak.

Ribozomal DNA’da şaşırtıcı kromozom hareketliliği

Eksiksiz genom, marmosetlerde ribozomal DNA (rDNA) dizilerinin homolog olmayan kromozomlar arasında değiş tokuş edilebildiğini gösterdi. Daha önce gözlenmemiş bu dinamik yeniden düzenlenme, rDNA’nın genom içinde sanılandan daha hareketli olabileceğine işaret ediyor .

Araştırmacılar ayrıca rDNA’nın kromozomlardaki dağılımında cinsiyete özgü farklılıklar bulunduğunu belirledi. Bu tür örüntüler, genomdaki boşluklar kapatılmadan önceki dizileme verilerinde tespit edilemiyordu .

T2T dizileme artık daha geniş ölçekte uygulanabilir

Marmoset çalışması, T2T genom oluşturma yöntemlerinin yalnızca insan genomları için özel bir proje olmaktan çıktığını gösteren daha geniş bir ilerlemenin parçası. Laboratuvar protokollerinin ve genom birleştirme algoritmalarının geliştirilmesi, eksiksiz genom üretiminin ilk insan T2T çalışmalarına kıyasla çok daha düşük maliyetle yapılabilmesini sağlıyor .

Çalışmanın başyazarı Prajna Hebbar’ın ifadesiyle, “Rutin T2T genom bilimi, bulguları daha kolay ve daha olası hâle getiriyor.” Otomatikleşen iş akışları, gelecekte her kişinin tüm genom dizisinin kendisine özel bir tıbbi referans olarak kullanılabileceği ve bunun bugünkü maliyetlerin çok daha altında gerçekleştirilebileceği bir dönemin temelini oluşturabilir .

Bu ölçeklenebilirliğin başka bir örneği olarak T2T Konsorsiyumu, altı kuyruksuz maymun türü için haplotipleri ayrıştırılmış referans genomlar oluşturdu ve 215 kromozomu telomerden telomere, boşluksuz biçimde diziledi .

Hastalık araştırmaları için neden önemli?

Ortak marmoset, insanlardaki bilişsel gerilemeyle ilişkili birçok geni taşıdığı için Alzheimer ve Parkinson araştırmalarında uzun süredir kullanılan bir model organizma . Önceki genom taslaklarında kalan boşluklar, bu genlerin ve karmaşık DNA bölgelerinin ayrıntılı incelenmesini sınırlıyordu.

Yeni referans, araştırmacıların marmoset genomunu daha doğru okumalarına ve insan hastalıklarıyla bağlantılı genetik mekanizmaları daha güvenilir biçimde karşılaştırmalarına imkân veriyor. Bu gelişme tek başına yeni bir tedavi sunmuyor; ancak hastalıkların nasıl başladığını anlamak, aday tedavileri test etmek ve gelecekte kişiye özgü genomik referanslar geliştirmek için daha sağlam bir altyapı sağlıyor .