Aynı DNA hasarı neden bazı kişilerde kansere dönüşüyor? Yanıt genlerimizde olabilir

Araştırma nasıl yapıldı?

Cambridge Üniversitesi’ne bağlı Cancer Research UK Cambridge Institute ve Alman Kanser Araştırma Merkezi’nden (DKFZ) Profesör Duncan Odom, Yale Tıp Fakültesi’nden Dr. Sarah Aitken ve Edinburgh Üniversitesi’nden Profesör Martin Taylor’ın eş başkanlığındaki ekip, insan çalışmalarında ayrıştırılması zor olan çevresel etkenleri mümkün olduğunca sabitledi .

Deneyin temel aşamaları şöyleydi:

• Genetik açıdan birbirinden farklı dört fare suşu kullanıldı. Bu suşlar, insan topluluklarında görülen genetik çeşitliliğe benzer bir çeşitlilik aralığını temsil edecek şekilde seçildi .
• Tüm farelere, aynı yaşta — 15 günlükken — aynı tek doz karaciğer kanserojeni olan dietilnitrozamin (DEN) verildi. Deney koşulları tüm gruplarda aynı tutuldu .
• Ekip, 580’den fazla, yani yaklaşık 600 tümörün genomunu diziledi ve tümörlerin başlangıçtaki kansere yol açan mutasyondan itibaren nasıl evrildiğini inceledi .

DEN, DNA hasarına yol açabilen ve tütün dumanında bulunabilen bir kimyasaldır; bazı işlenmiş gıdalarla da ilişkilendirilmiştir .

Genetik arka plan tümörün rotasını nasıl değiştiriyor?

Dört fare grubunda da tümörler çoğunlukla aynı MAPK sinyal yolunu etkinleştiren bir “sürücü” mutasyon kazandı. Sürücü mutasyon, kanser hücresinin büyümesini ve hayatta kalmasını destekleyen temel değişikliklerden biridir .

Ancak araştırmanın kritik sonucu, aynı başlangıç noktasına rağmen tümörlerin genetik arka plana göre farklı yollar izlemesiydi. Farelerin kalıtsal özellikleri:

• Diğer kanserle ilişkili sinyal yollarının ne ölçüde etkinleştiğini değiştirdi.
• Bazı genetik arka planlarda tüm genom duplikasyonuna — kromozom setinin tamamının iki katına çıkmasına — daha güçlü bir eğilim oluşturdu; diğerlerinde bu eğilim belirgin değildi .
• Tümörlerin duyarlılığını ve ilerleme biçimini, maruziyet dozu aynı kalmasına rağmen farklılaştırdı .

Profesör Odom bunu şöyle özetledi: “Kanser tamamen rastlantı sonucu ortaya çıkmaz. Tümörler çoğu zaman aynı biyolojik son noktaya ulaşsa da, o noktaya giden yol kişinin genetik arka planı tarafından belirlenir” .

Çevresel DNA hasarı ile kalıtsal genler birlikte çalışıyor

Kanser, hücrelerin büyümesini kontrol eden mekanizmaları bozan mutasyonların DNA’da birikmesiyle gelişir . Sigara dumanı, güneş ışığı veya bazı kimyasallar DNA hasarının miktarını ve türünü etkileyebilir. Kalıtsal genetik farklılıklar ise hücrenin bu hasarı nasıl onardığını, hasara uğrayan hücreyi nasıl ortadan kaldırdığını ve yeni mutasyonların birikmesine ne kadar izin verdiğini değiştirebilir .

Kalıtsal kanser yatkınlığıyla ilişkili genler arasında tümör baskılayıcı genler, onkogenler ve DNA onarımında görev alan genler bulunur . Bununla birlikte kanser riski yalnızca nadir ve yüksek etkili mutasyonlardan oluşmaz. Genomun geneline yayılan yaygın genetik farklılıklar da kişiden kişiye değişen bir duyarlılık düzeyi yaratabilir .

Kalıtsal bir kanser yatkınlığı mutasyonunu taşımak da kişinin kesinlikle kansere yakalanacağı anlamına gelmez; gerçek risk, diğer genetik özellikler ve çevresel etkenler tarafından değiştirilebilir .

Sigara içmeyen bazı kişilerde akciğer kanseri neden görülüyor?

Araştırmacılar, çalışmalarının bu soruya doğrudan temas ettiğini belirtiyor: Aynı çevresel risk faktörlerine maruz kalan herkes kansere yakalanmıyor; sigara içenlerin çoğu akciğer kanseri geliştirmiyor ve bazı sigara içmeyen kişilerde de akciğer kanseri görülebiliyor. Bu farkın, büyük ölçüde kalıtsal genetik yapıyla ilişkili olması muhtemel .

İnsanlar üzerinde yapılan gözlemsel çalışmalarda bu bağlantıyı kesin biçimde göstermek zor. Çünkü kişilerin yaşam tarzı, hava kirliliği, mesleki maruziyetleri, beslenmesi ve sigara kullanım geçmişi birbirinden farklı. Bu değişkenler, genetik etkinin çevresel etkilerden ayrılmasını güçleştiriyor .

Fare deneyinde ise doz, yaş ve laboratuvar koşulları sabit tutulduğu için araştırmacılar, genetik arka planın tümör duyarlılığını, ortaya çıkan mutasyonları ve tümörün izlediği evrimsel yolu etkilediğine dair daha doğrudan nedensel kanıt elde etti . Bu sonuç, insanlarda sigaranın veya diğer kanserojenlerin risk oluşturmadığı anlamına gelmez; yalnızca aynı maruziyetin herkes için aynı biyolojik sonucu doğurmayabileceğini gösterir.

Kanser taraması ve kişiye özel tedavi için ne anlama geliyor?

Araştırmacılar, bulguların kanser taraması ve hassas tıp açısından sonuçları olabileceğini belirtiyor .

Risk değerlendirmesi ve tarama: Gelecekteki kanser önleme ve tarama yaklaşımları, kalıtsal genetik özellikleri ve toplumlardaki genetik çeşitliliği daha dikkatli biçimde hesaba katabilir. Kanser yatkınlığı yüksek olduğu belirlenen kişiler için daha erken veya daha sık tarama stratejileri araştırılabilir . Bunun klinik uygulamaya dönüşmesi için insan çalışmalarında doğrulanması gerekir.

Kişiye özel tedavi: Kemoterapi ve radyoterapi gibi DNA hasarına dayanan tedavilerin etkisi, hastanın genetik arka planına ve tümörün taşıdığı değişikliklere göre farklılaşabilir. Genetik yapı hem mutasyon süreçlerini hem de tümörü sürdüren sinyal yollarını etkiliyorsa, aynı ilaç farklı hastalarda aynı sonucu vermeyebilir .

Daha çeşitli araştırma grupları: İnsan topluluklarındaki çeşitliliğe benzer genetik farklılıkların farelerde bile tümör sonuçlarını belirgin biçimde değiştirmesi, kanser araştırmalarında ve klinik çalışmalarda farklı genetik arka planlara sahip grupların temsil edilmesinin önemini ortaya koyuyor .

Çalışmanın ilk yazarı Dr. Sarah Aitken, genetik arka planın hem kanser riskini hem de tümörün evrimsel yolunu etkileyebileceğini; bu nedenle farklı genetik özelliklere sahip kişilerde tarama ve tedavi yaklaşımlarının dikkatle değerlendirilmesi gerektiğini söyledi .

Sonuç

Çalışmanın en önemli mesajı şu: Çevresel maruziyet DNA hasarını başlatabilir, fakat bu hasarın kansere dönüşüp dönüşmeyeceği ve tümörün hangi yolu izleyeceği kalıtsal genetik yapıyla birlikte şekillenir. Bu anlayış, ileride kanser riskini daha isabetli öngörmeye ve tedavileri hastaların biyolojik özelliklerine göre uyarlamaya yardımcı olabilir.