ผลทดลอง COMPARE ระยะแรกชี้ CAR-T อาจช่วยลดโรครูมาตอยด์ที่ดื้อต่อการรักษา

ผลการทดลอง COMPARE ระยะที่ 1 ให้สัญญาณที่น่าสนใจ แต่ยังเป็นเพียงข้อมูลเบื้องต้นเกี่ยวกับการใช้ CAR-T cell therapy ชนิดมุ่งเป้า CD19 ในโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (RA) รุนแรง

ผู้เข้าร่วมการทดลองเป็นผู้ใหญ่ 6 คนที่มี RA ชนิด ACPA-positive และไม่ตอบสนองต่อยาชีววัตถุหรือยามุ่งเป้าหลายชนิด กลุ่มผู้ป่วยลักษณะนี้ถือว่าเป็นกลุ่มที่รักษาได้ยากมาก ทุกคนได้รับเคมีบำบัดเพื่อลดจำนวนเซลล์ภูมิคุ้มกันก่อน จากนั้นจึงได้รับ mivocabtagene autoleucel หรือ miv-cel (KYV-101) เพียงครั้งเดียว ผลที่รายงานคือกิจกรรมของโรคลดลงอย่างมากในผู้เข้าร่วมทั้ง 6 คน และ 3 คนไม่จำเป็นต้องใช้ยารักษา RA เมื่อสิ้นสุดช่วงติดตามที่รายงาน 1

อย่างไรก็ตาม ผลลัพธ์นี้ยังไม่ใช่หลักฐานว่า miv-cel รักษา RA ให้หายขาด ปลอดภัยกว่าการรักษาที่มีอยู่ หรือพร้อมเข้ามาแทนที่การลดจำนวนเซลล์ B แบบมาตรฐาน

แนวคิด “รีเซ็ตภูมิคุ้มกัน” ทำงานอย่างไร

miv-cel เป็น CAR-T therapy ที่ใช้เซลล์ของผู้ป่วยเอง และเป็นผลิตภัณฑ์ที่ออกแบบให้มุ่งเป้าไปยัง CD19 ซึ่งเป็นเครื่องหมายบนเซลล์ B เซลล์ภูมิคุ้มกันกลุ่มนี้มีบทบาทในการสร้างแอนติบอดีและอาจเกี่ยวข้องกับการคงอยู่ของโรคภูมิต้านตนเอง

แนวคิดของการรักษาคือกำจัดเซลล์ B ที่เกี่ยวข้องกับโรคให้ได้ลึกกว่าการลดเซลล์ B แบบทั่วไป จากนั้นปล่อยให้ระบบภูมิคุ้มกันสร้างประชากรเซลล์ B ขึ้นมาใหม่

ในผู้เข้าร่วมการทดลอง เซลล์ B ในเลือดส่วนปลายลดลงอย่างมากหลังการรักษา เมื่อเซลล์เหล่านี้ทยอยกลับมา นักวิจัยพบว่าส่วนใหญ่เป็นเซลล์ B ชนิด naïve หรือเซลล์ที่ยังไม่เคยถูกกระตุ้น มากกว่าจะเป็นการฟื้นกลับของชุดเซลล์ B เดิมทั้งหมด รูปแบบนี้สอดคล้องกับสมมติฐานเรื่อง “immune reset” หรือการรีเซ็ตภูมิคุ้มกัน นั่นคือ อาจกำจัดประชากรเซลล์ B ที่ก่อโรค แล้วให้ระบบภูมิคุ้มกันเริ่มสร้างเซลล์ใหม่จากเซลล์ที่ยังไม่พัฒนาเต็มที่ 35

ข้อมูลแอนติบอดีช่วยสนับสนุนเหตุผลทางชีววิทยาดังกล่าว โดยระดับ ACPA และ rheumatoid factor หลายชนิดลดลงอย่างชัดเจน มีรายงานว่าค่าลดลงมัธยฐานมากกว่า 90% และ ACPA กลับมาอยู่ในระดับปกติอย่างต่อเนื่องในผู้เข้าร่วม 4 คนจากข้อมูลอัปเดต 335 แต่การที่แอนติบอดีลดลงหรือหายไปยังไม่ได้พิสูจน์ว่าจะทำนายการสงบของโรคอย่างถาวรได้เสมอ

กิจกรรมโรคลดลง และบางรายไม่ต้องใช้ยา

ผู้เข้าร่วมทั้ง 6 คนมีอาการของ RA ดีขึ้นอย่างมาก ทั้งจำนวนข้อที่กดเจ็บและข้อบวมที่ลดลง รวมถึงการอักเสบของข้อที่น้อยลง 136

ข้อมูลอัปเดตยังระบุว่า 66.6% ของผู้เข้าร่วมผ่านเกณฑ์การตอบสนองระดับ ACR70 ภายในสัปดาห์ที่ 36 อย่างไรก็ดี ตัวเลขดังกล่าวเท่ากับผู้ป่วยเพียง 4 คนจาก 6 คน จึงไม่ควรนำไปตีความเป็นอัตราการตอบสนองที่ใช้แทนผู้ป่วย RA โดยทั่วไป 836

การที่ผู้เข้าร่วม 3 คนไม่ต้องใช้ยารักษา RA เมื่อสิ้นสุดช่วงติดตาม เป็นสัญญาณสำคัญของแนวคิดการรักษาแบบให้ครั้งเดียวแล้วหวังผลระยะยาว 1 แต่การทดลองนี้มีผู้ป่วยน้อย เป็นการศึกษาแบบเปิดเผยการรักษา และไม่มีแขนเปรียบเทียบ จึงยังแยกไม่ได้ชัดเจนว่าผลลัพธ์เกิดจากเคมีบำบัดเตรียมร่างกาย ตัว CAR-T การปรับยาพื้นฐาน หรือความแปรผันตามธรรมชาติของ RA รุนแรง

ความปลอดภัยเบื้องต้นดูน่าพอใจ แต่ยังสรุปไม่ได้

ในกลุ่มผู้ป่วย 6 คน มีภาวะหลั่งไซโตไคน์ หรือ cytokine-release syndrome (CRS) แต่เหตุการณ์ที่รายงานอยู่ในระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง โดยมีรายงาน 4 รายเป็นระดับ Grade 1 และ 2 รายเป็น Grade 2 5 ไม่พบ CRS ระดับรุนแรงหรือภาวะพิษต่อระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับเซลล์ภูมิคุ้มกัน หรือ ICANS ในข้อมูลระยะแรก 338

ผลดังกล่าวถือว่าน่าอุ่นใจ แต่ยังไม่เพียงพอจะบอกว่าการรักษามีความเสี่ยงต่ำในประชากรขนาดใหญ่ เพราะผู้ป่วยเพียง 6 คนไม่สามารถสะท้อนภาวะแทรกซ้อนรุนแรงที่เกิดขึ้นไม่บ่อยได้ การไม่พบ CRS รุนแรงในกลุ่มเล็ก ๆ จึงไม่ได้หมายความว่าความเสี่ยงที่แท้จริงในผู้ป่วยจำนวนมากจะเป็นศูนย์

ยังต้องติดตามความเสี่ยงระยะยาว เช่น การติดเชื้อที่เกิดล่าช้า การที่เซลล์ B ถูกกดเป็นเวลานาน ระดับอิมมูโนโกลบูลินต่ำ การตอบสนองต่อวัคซีนที่ลดลง และภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องอื่น ๆ การศึกษ CAR-T โดยรวมชี้ว่าการติดเชื้อเป็นประเด็นสำคัญหลังการรักษา 21

นอกจากนี้ การตอบสนองของผู้ป่วยไม่ได้จำเป็นต้องเหมือนกันทั้งหมดหรือคงอยู่ถาวร การติดตามระยะยาวจะช่วยตอบว่าโรคกลับมาในผู้ป่วยกี่ราย การฟื้นตัวของเซลล์ B เกี่ยวข้องกับการกำเริบหรือไม่ และผู้ที่โรคกลับมาจะสามารถรับการรักษาซ้ำได้อย่างปลอดภัยหรือไม่

เหตุใด rituximab จึงเป็นตัวเปรียบเทียบสำคัญ

ระยะถัดไปของการศึกษา COMPARE จะเปรียบเทียบ miv-cel กับ rituximab ซึ่งเป็นยาต้าน CD20 ที่ใช้ลดจำนวนเซลล์ B และเป็นหนึ่งในแนวทางรักษาที่มีข้อมูลรองรับอยู่แล้ว การทดลองจะดูทั้งกิจกรรมของโรค รวมถึงความลึก องค์ประกอบ และความคงทนของการลดจำนวนเซลล์ B และการฟื้นตัวของเซลล์เหล่านี้ 715

การเปรียบเทียบนี้มีความสำคัญ เพราะ rituximab เป็นมาตรฐานอ้างอิงที่เกี่ยวข้องโดยตรงสำหรับ RA ที่มีแอนติบอดีเป็นบวก งานวิจัยก่อนหน้านี้พบว่าผู้ป่วยกลุ่ม seropositive ซึ่งรวมถึงผู้ที่มี ACPA-positive มักตอบสนองต่อ rituximab ได้ดีกว่าผู้ป่วยที่ไม่มีแอนติบอดีดังกล่าว 2931

คำถามหลักคือ การใช้ CAR-T ที่มุ่งเป้า CD19 จะทำให้เกิดการสงบของโรคที่ลึกกว่าหรือยาวนานกว่าการรักษาต้าน CD20 หรือไม่ และจะลดแอนติบอดีที่เกี่ยวข้องกับโรคได้สมบูรณ์กว่าหรือไม่ การทดลองที่ขึ้นทะเบียนไว้ยังระบุให้ประเมิน ACPA seroconversion ซึ่งหมายถึงระดับ ACPA ต่ำกว่า 20 mU/ml ในสัปดาห์ที่ 16 32

ACPA seroconversion จะช่วยเร่งการอนุมัติยาได้หรือไม่

ยังตอบไม่ได้ในตอนนี้ ACPA seroconversion อาจกลายเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีประโยชน์ หากการศึกษาในอนาคตแสดงให้เห็นอย่างสม่ำเสมอว่าการที่แอนติบอดีกลับสู่ระดับปกติมีความสัมพันธ์กับผลลัพธ์ทางคลินิกที่ดีและคงอยู่ยาวนาน

แต่ผลด้านตัวบ่งชี้ทางชีวภาพจากการทดลองระยะต้นที่มีผู้ป่วยน้อยเพียงอย่างเดียว ยังไม่เพียงพอที่จะยืนยันว่า ACPA seroconversion เป็นตัวชี้วัดแทนที่สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาสหรัฐฯ (FDA) ยอมรับ หรือเพียงพอสำหรับการอนุมัติแบบเร่งรัด

โดยสรุป ข้อมูล COMPARE ระยะที่ 1 สนับสนุนให้ศึกษาต่อว่า miv-cel อาจเป็นการรักษาแบบให้ครั้งเดียวเพื่อ “รีเซ็ต” เซลล์ B ในผู้ป่วย ACPA-positive RA ที่ดื้อต่อการรักษาอย่างมากได้หรือไม่ ข้อสรุปที่หนักแน่นที่สุดในตอนนี้มีเพียงว่า การรักษาส่งสัญญาณทางคลินิกและภูมิคุ้มกันที่น่าสนใจในผู้ป่วย 6 คน ขณะที่คำถามสำคัญสำหรับผู้ป่วย—ผลจะอยู่นานเพียงใด ดีกว่า rituximab หรือไม่ ปลอดภัยต่อระบบภูมิคุ้มกันในระยะยาวแค่ไหน และใครมีแนวโน้มตอบสนอง—ยังรอคำตอบจากการศึกษาที่ใหญ่และมีการเปรียบเทียบมากขึ้น