ไขเบาะแส BACH2–NRF2: อีกแนวทางวิจัยเพื่อเพิ่มฮีโมโกลบินทารกในครรภ์

ฮีโมโกลบินทารกในครรภ์ หรือ HbF เป็นฮีโมโกลบินรูปแบบหนึ่งที่ร่างกายมักสร้างลดลงหลังคลอด แล้วเปลี่ยนไปสร้างฮีโมโกลบินชนิดผู้ใหญ่แทน นักวิจัยจาก Boston Children’s Hospital, Dana-Farber Cancer Institute และ Broad Institute พบเบาะแสว่าเส้นทาง BACH2–NRF2 มีส่วนควบคุมการสร้าง HbF จึงเป็นอีกทิศทางที่น่าสนใจสำหรับการศึกษาโรคเม็ดเลือดแดงรูปเคียวและธาลัสซีเมียชนิดเบตา 49

อย่างไรก็ตาม ผลการศึกษานี้ชี้ถึงเป้าหมายที่ควรวิจัยต่อ ไม่ได้พิสูจน์ว่าการรักษาที่มุ่งเป้าเส้นทางดังกล่าวปลอดภัยหรือได้ผลในผู้ป่วยแล้ว 49

เริ่มจากตามหาความเชื่อมโยงในพันธุกรรม

ทีมวิจัยวิเคราะห์ข้อมูลทางพันธุกรรมจากคนหลายเชื้อสาย 28,279 คน เพื่อค้นหาความแตกต่างของยีนที่สัมพันธ์กับระดับ HbF รายงานการศึกษาระบุความเชื่อมโยงที่เป็นอิสระต่อกัน 91 รายการ ครอบคลุมบริเวณ 12 ตำแหน่งในจีโนม และเสนอชื่อ BACH2 เป็นหนึ่งในยีนที่อาจควบคุมระดับ HbF

หนึ่งในตัวแปรทางพันธุกรรมที่สัมพันธ์กับ HbF ระดับสูง เชื่อมโยงกับการแสดงออกของ BACH2 ที่ลดลง ข้อสังเกตนี้นำไปสู่สมมติฐานว่า หากปกติ BACH2 ทำหน้าที่จำกัดการสร้าง HbF การลดการทำงานของ BACH2 ก็น่าจะเปิดทางให้ HbF เพิ่มขึ้น การทดลองปรับการทำงานของยีนในขั้นต่อมาสนับสนุนบทบาทของ BACH2 ไม่ใช่เพียงพบความสัมพันธ์จากข้อมูลพันธุกรรมเท่านั้น

BACH2 เป็นเบรก ส่วน NRF2 ช่วยส่งเสริมการทำงานของยีน

ตามกลไกที่นักวิจัยเสนอ BACH2 ช่วยยับยั้งการทำงานของยีนที่สร้างสายแกมมาโกลบิน ซึ่งเป็นองค์ประกอบของ HbF เมื่อ BACH2 ลดลง NRF2 จะเข้าจับกับโครมาตินได้มากขึ้น และช่วยสนับสนุนการกระตุ้นยีนที่สร้าง HbF

กลไกนี้อาจอธิบายได้ว่าความแปรผันทางพันธุกรรมที่ส่งผลต่อ BACH2 เชื่อมโยงกับระดับ HbF อย่างไร แต่ข้อมูลที่มีรองรับความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมและกลไกที่เสนอ ยังไม่เพียงพอให้สรุปรายละเอียดของการทดลองในเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด หรือยืนยันว่าเส้นทางนี้ใช้เป็นการรักษาในคนได้แล้ว

เหตุใดจึงเกี่ยวข้องกับโรคเลือด

HbF เป็นฮีโมโกลบินที่ไม่ทำให้เม็ดเลือดแดงมีรูปร่างเคียว การเพิ่มระดับ HbF จึงเป็นเป้าหมายการรักษาที่สำคัญในการศึกษาโรคเม็ดเลือดแดงรูปเคียวและธาลัสซีเมียชนิดเบตา ซึ่งเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของฮีโมโกลบินชนิดผู้ใหญ่ 34

แนวทางยีนบำบัดที่มีอยู่ใช้เส้นทาง BCL11A เพื่อกระตุ้นการสร้าง HbF ขณะที่ BACH2–NRF2 ดูเหมือนจะควบคุม HbF ผ่านกลไกที่แยกจาก BCL11A 49 ความแตกต่างนี้ทำให้ BACH2–NRF2 เป็นเป้าหมายวิจัยที่อาจช่วยเปิดทางเลือกใหม่ หรือเป็นอีกแนวทางให้ศึกษาเพิ่มเติมควบคู่กับวิธีที่อาศัย BCL11A

แต่ยังไม่มีหลักฐานจากแหล่งข้อมูลที่ยืนยันว่าการใช้สองเส้นทางร่วมกันจะทำให้ผลการรักษาดีขึ้น หรือการมุ่งเป้าที่ BACH2 จะปลอดภัยต่อเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด 89

ยังต้องตอบคำถามเรื่องความปลอดภัยและผลระยะยาว

ก่อนจะพิจารณา BACH2–NRF2 เป็นแนวทางรักษา นักวิจัยยังต้องตรวจสอบว่าจะกระตุ้น HbF ได้สม่ำเสมอและยาวนานเพียงใด การปรับเส้นทางนี้ส่งผลต่อการทำงานของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดอย่างไร และมีความปลอดภัยหรือไม่

กล่าวโดยสรุป งานวิจัยเผยให้เห็นความเป็นไปได้ทางชีววิทยา แต่ยังไม่ใช่คำแนะนำในการรักษา และยังไม่ใช่หลักฐานว่าผู้ป่วยจะได้รับประโยชน์จากแนวทางนี้ 8