หลังความสำเร็จในเมลาโนมา Moderna กำลังขยายพอร์ต mRNA รักษามะเร็งไปทางไหน

ผลบวกจากการทดลองระยะ 3 ของ intismeran autogene หรือ V940/mRNA-4157 ทำให้ Moderna และ Merck มีหลักฐานทางคลินิกชิ้นสำคัญสำหรับการใช้ mRNA รักษามะเร็งแบบออกแบบเฉพาะบุคคล การทดลอง INTerpath-001 ในผู้ป่วย 1,137 รายที่ผ่าตัดเมลาโนมาระยะ IIB–IV ออกหมดแล้ว พบว่าการให้ intismeran autogene ร่วมกับ pembrolizumab (Keytruda) บรรลุเป้าหมายหลักเรื่องระยะเวลารอดชีวิตโดยโรคไม่กลับเป็นซ้ำ และเป้าหมายรองสำคัญเรื่องระยะเวลารอดชีวิตโดยไม่เกิดการแพร่กระจายไกล

แต่ผลดังกล่าว ยังไม่ได้แปลว่าโลกมีวัคซีนมะเร็งที่ได้รับอนุมัติแล้ว และยังไม่ได้พิสูจน์ว่าการรักษาด้วย mRNA จะใช้ได้กับมะเร็งทุกชนิด สิ่งที่ชัดขึ้นคือยุทธศาสตร์ของ Moderna ซึ่งกำลังต่อยอด 3 ทางพร้อมกัน: การรักษาด้วยนีโอแอนติเจนเฉพาะบุคคล, การรักษาที่มุ่งเป้าแอนติเจนร่วมซึ่งอาจผลิตใช้ได้ในวงกว้างกว่า และการใช้ mRNA สร้างเซลล์ภูมิคุ้มกันวิศวกรรมภายในร่างกาย

1) ขยายการรักษาด้วยนีโอแอนติเจนเฉพาะบุคคล

intismeran autogene ถูกออกแบบจากการกลายพันธุ์ในก้อนมะเร็งของผู้ป่วยแต่ละราย เป้าหมายคือกระตุ้นภูมิคุ้มกันให้จดจำ นีโอแอนติเจน หรือเป้าหมายที่เกิดจากการกลายพันธุ์เฉพาะของมะเร็ง ขณะที่ Keytruda เป็นยาภูมิคุ้มกันบำบัดกลุ่มยับยั้ง PD-1 ซึ่งช่วยปลด “เบรก” ของระบบภูมิคุ้มกัน

ข้อควรระวังคือ ผลระยะ 3 นี้เป็นผลของ การใช้ร่วมกัน ในการรักษาหลังผ่าตัดเมลาโนมา ไม่ใช่หลักฐานว่า intismeran autogene ใช้เดี่ยว ๆ ได้ผล และไม่ได้ยืนยันโดยอัตโนมัติว่าจะใช้ได้กับโรคระยะแพร่กระจาย มะเร็งปอด หรือมะเร็งชนิดอื่น ข้อมูลประสิทธิผลและความปลอดภัยฉบับเต็ม รวมถึงการติดตามการรอดชีวิตระยะยาว ยังมีความสำคัญต่อการประเมินคุณค่าทางคลินิกและการพิจารณาอนุมัติ

Moderna และ Merck มีการทดลองระยะ 2 และระยะ 3 รวม 9 การศึกษาสำหรับ intismeran autogene ร่วมกับ Keytruda ครอบคลุมเมลาโนมา มะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็ก (NSCLC) มะเร็งกระเพาะปัสสาวะ และมะเร็งไต คำถามสำคัญในทางปฏิบัติคือ วัคซีนเฉพาะบุคคลจะเพิ่มประโยชน์จากยากลุ่ม immune checkpoint inhibitor ที่ใช้อยู่แล้วได้มากเพียงใด และผู้ป่วยกลุ่มใดน่าจะได้ประโยชน์ที่สุด

2) mRNA-4359: ทางเลือกที่อาจขยายการใช้ได้มากกว่า

การออกแบบเฉพาะบุคคลมีความน่าสนใจทางวิทยาศาสตร์ แต่ต้องเก็บตัวอย่างก้อนมะเร็ง ถอดรหัสพันธุกรรม ออกแบบยาเป็นรายบุคคล และผลิตเป็นชุดเฉพาะราย Moderna จึงพัฒนา mRNA-4359 ในอีกแนวทางหนึ่ง

mRNA-4359 เป็นการรักษามะเร็งด้วย mRNA ที่ยังอยู่ระหว่างการศึกษาและไม่ได้ออกแบบเฉพาะตัวบุคคล โดยเข้ารหัสแอนติเจน PD-L1 และ IDO1 เพื่อกระตุ้น T cell ให้ตอบสนองต่อเซลล์ที่แสดงเป้าหมายเหล่านี้ ซึ่งเกี่ยวข้องกับสภาพแวดล้อมรอบก้อนมะเร็งที่กดการทำงานของภูมิคุ้มกัน 310

ต่างจากโครงการเฉพาะบุคคล mRNA-4359 มีเป้าหมายเป็นแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งและใช้ร่วมกันในผู้ป่วยหลายราย จึงอาจพัฒนาไปสู่ทางเลือกที่นำไปใช้ได้กว้างกว่า ขณะนี้อยู่ระยะ 2 สำหรับเมลาโนมาและ NSCLC ทั้งการใช้ร่วมกับ Keytruda และการใช้เดี่ยว 45

สัญญาณระยะแรกยังไม่ใช่ข้อสรุป ในการศึกษาระยะ 1/2 สำหรับเมลาโนมา Moderna รายงานอัตราการตอบสนองต่อการรักษา 24% และอัตราควบคุมโรค 60% ในผู้ป่วยที่ประเมินผลได้ เมื่อใช้ mRNA-4359 ร่วมกับ pembrolizumab อย่างไรก็ดี ผลระยะต้นเหล่านี้ยังไม่สามารถยืนยันประโยชน์เมื่อเปรียบเทียบกับการรักษาอื่นได้ 913 ตัวยายังเป็นผลิตภัณฑ์วิจัยและยังไม่ได้รับอนุมัติ 3

3) ใช้ mRNA ทำวิศวกรรม CAR-T ภายในร่างกาย

Moderna ยังขยับออกจากกรอบ “วัคซีน” ไปสู่การวิจัย in-vivo CAR-T ผ่าน mRNA-6007 โดย CAR-T แบบดั้งเดิมมักต้องเก็บ T cell ของผู้ป่วยมาดัดแปลงและเพิ่มจำนวนภายนอกร่างกาย ก่อนนำกลับเข้าสู่ร่างกาย กระบวนการนี้มีความซับซ้อนด้านการดำเนินงานและใช้เวลา

mRNA-6007 ใช้อนุภาคนาโนไขมันนำส่ง mRNA เข้าไปยังเซลล์ภูมิคุ้มกันภายในร่างกาย เพื่อให้เซลล์สร้างตัวรับลักษณะคล้าย CAR เป็นการชั่วคราว โครงการที่บริษัทเปิดเผยกำหนดเป้าหมาย CD7 และมุ่งใช้กับโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง โดยหวังลดจำนวน B cell ที่ก่อโรค 6

ดังนั้น ความเกี่ยวข้องกับมะเร็งในตอนนี้จึงเป็นเรื่องของศักยภาพแพลตฟอร์ม มากกว่าจะเป็นหลักฐานทางคลินิกในมะเร็ง หากการนำส่งในร่างกายพิสูจน์ได้ว่าปลอดภัย เจาะจงเป้าหมาย และให้ผลนานพอ ก็อาจเปิดวิธีสร้างกิจกรรมของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ถูกวิศวกรรมโดยไม่ต้องผ่านกระบวนการจัดการเซลล์ภายนอกร่างกายเต็มรูปแบบ แต่ยังเป็นโจทย์วิทยาศาสตร์และคลินิกที่ต้องพิสูจน์อีกมาก

ผลในเมลาโนมาหมายความว่าอย่างไรต่อวัคซีนมะเร็ง mRNA

ผลของ intismeran มีความสำคัญอย่างมาก เพราะเป็นผลบวกระยะ 3 ครั้งแรกสำหรับการรักษาด้วยนีโอแอนติเจนเฉพาะบุคคล และการรักษามะเร็งที่อาศัย mRNA ในบริบทนี้ นับเป็นแรงสนับสนุนต่อแนวคิดหลักที่ว่า mRNA สามารถกำกับให้ภูมิคุ้มกันโจมตีก้อนมะเร็งได้ โดยเฉพาะเมื่อใช้คู่กับการยับยั้ง immune checkpoint

อย่างไรก็ตาม ไม่ควรมองวงการนี้เป็นการเดิมพันเทคโนโลยีเพียงชนิดเดียว แต่เป็นการทดลองหลายแนวทางที่แตกต่างกัน

• ชีววิทยามะเร็งและการเลือกแอนติเจนเป็นหัวใจสำคัญ นีโอแอนติเจนเฉพาะบุคคล แอนติเจนร่วม ระบบนำส่ง ระยะของโรค และยาที่ใช้ร่วมกัน ล้วนต่างกันมากในแต่ละโครงการ
• การศึกษาส่วนใหญ่ยังอยู่ระยะต้น มีบททบทวนที่ระบุว่ามีการทดลองวัคซีนมะเร็ง RNA มากกว่า 120 โครงการ แต่จำนวนมากยังอยู่ระยะ 1 หรือ 2 1817
• ความสำเร็จไม่สามารถย้ายข้ามมะเร็งได้โดยอัตโนมัติ BioNTech ยุติการศึกษาระยะกลางของ autogene cevumeran ในมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก หลังคณะกรรมการอิสระเห็นว่าการรักษาไม่น่าจะช่วยให้ผู้ป่วยมีชีวิตยืนยาวขึ้น เหตุการณ์นี้ไม่ได้ลบล้างผลบวกในเมลาโนมา แต่ตอกย้ำว่าต้องประเมินหลักฐานเป็นรายชนิดมะเร็งและรายสูตรการรักษา

ระยะเวลาที่เป็นจริง: เมลาโนมาอาจใกล้กว่า แต่แพลตฟอร์มทั้งหมดต้องใช้เวลา

การเหมารวมว่าวัคซีนมะเร็ง mRNA “ยังห่างจากตลาด 10–15 ปี” กว้างเกินไป โครงการนำในเมลาโนมามีข้อมูลสรุประยะ 3 เป็นบวกแล้ว และอาจเดินหน้าไปสู่การพิจารณาของหน่วยงานกำกับดูแลได้ หากข้อมูลฉบับเต็มสนับสนุน ในทางกลับกัน การรักษา mRNA ที่มุ่งเป้าแอนติเจนร่วมและโครงการ in-vivo CAR-T ยังต้องการหลักฐานทางคลินิกเพิ่มขึ้นอย่างมาก

ปัจจุบันยังไม่มีวัคซีนมะเร็ง mRNA ที่ได้รับอนุมัติให้ใช้เป็นมาตรฐานในสหรัฐฯ สถาบันมะเร็งแห่งชาติสหรัฐฯ ระบุว่า วัคซีนรักษามะเร็งด้วย mRNA ถูกทดสอบในมะเร็งหลายชนิดและมักใช้ร่วมกับภูมิคุ้มกันบำบัด แต่ยังไม่มีตัวใดได้รับการอนุมัติจาก FDA

สรุป

พอร์ตของ Moderna กำลังขยายออกเป็น 3 ทิศทาง ได้แก่ การรักษาด้วยนีโอแอนติเจนเฉพาะบุคคลที่นำโดย intismeran autogene, mRNA-4359 ซึ่งอาจเป็นทางเลือกที่ผลิตและใช้ในผู้ป่วยวงกว้างกว่า และแพลตฟอร์ม in-vivo CAR-T ที่มี mRNA-6007 เป็นตัวแทน ผลในเมลาโนมาเป็นหมุดหมายสำคัญ เพราะเป็นหลักฐานระยะท้ายสำหรับแนวทางแรก แต่ยังไม่ใช่คำตัดสินต่อวงการวัคซีนมะเร็ง mRNA ทั้งหมด และไม่อาจทดแทนข้อมูลทางคลินิกฉบับเต็มที่ยังจำเป็นสำหรับเมลาโนมาและข้อบ่งใช้อื่น ๆ