มะเร็งอาจใช้ PRDX1 เป็น “ด่านตรวจรีดอกซ์” เพื่อลดการโจมตีของ T cell

ภูมิคุ้มกันบำบัดมะเร็งมักถูกพูดถึงผ่าน “ด่านตรวจภูมิคุ้มกัน” เช่น PD-1/PD-L1 ซึ่งเป็นสัญญาณยับยั้งระหว่างเซลล์ แต่ผลการศึกษาใหม่เสนอว่าเนื้องอกอาจมีวิธีหลบเลี่ยงอีกแบบหนึ่ง นั่นคือปรับ สภาพแวดล้อมทางเคมี รอบตัวเอง

นักวิจัยพบว่าเซลล์มะเร็งอาจปล่อยโปรตีนต้านอนุมูลอิสระชื่อ peroxiredoxin-1 (PRDX1) ออกสู่ของเหลวระหว่างเซลล์ภายในก้อนมะเร็ง แล้วกำจัด reactive oxygen species หรือ ROS ในปริมาณเล็กน้อยที่ T cell จำเป็นต้องใช้เพื่อเริ่มทำงานและโจมตีมะเร็ง กลไกนี้จึงถูกเสนอให้เรียกว่า “ด่านตรวจรีดอกซ์” (redox checkpoint) 13

ROS ไม่ได้มีแต่โทษต่อเซลล์

ROS มักถูกมองว่าเป็นโมเลกุลที่ทำลายเซลล์ ซึ่งก็จริงเมื่อมีมากเกินไป แต่ในระดับต่ำและถูกควบคุมอย่างแม่นยำ ROS ยังเป็นส่วนหนึ่งของการส่งสัญญาณในเซลล์ภูมิคุ้มกันด้วย

PRDX1 อยู่ในตระกูล peroxiredoxin ซึ่งเป็นเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระที่ช่วยสลายไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์และรักษาสมดุลรีดอกซ์ของเซลล์ 17 ประเด็นสำคัญของงานใหม่นี้คือ PRDX1 ที่มาจากเนื้องอกอาจทำหน้าที่ นอกเซลล์มะเร็ง โดยลด ROS ในบริเวณที่ T cell แทรกเข้าไปอยู่

เมื่อวิเคราะห์ของเหลวระหว่างเซลล์ของเนื้องอก นักวิจัยพบสภาพแวดล้อมที่มีสารต้านอนุมูลอิสระสูง และรายงานว่า PRDX1 จากเนื้องอกลด ROS เฉพาะที่ ส่งผลให้ T cell ถูกกระตุ้นน้อยลง เพิ่มจำนวนได้น้อยลง และทำหน้าที่กำจัดเป้าหมายได้ลดลง 13

กล่าวอย่างง่าย เนื้องอกอาจไม่จำเป็นต้องยับยั้ง T cell ทุกเซลล์โดยตรง เพียงลดสัญญาณเคมีที่ T cell ต้องใช้เพื่อ “เปิดเครื่อง” ก็อาจทำให้การโจมตีสะดุดได้

ต่างจาก PD-1/PD-L1 อย่างไร

PD-1/PD-L1 เป็นกลไกเบรกผ่านตัวรับและลิแกนด์บนผิวเซลล์ ขณะที่แนวคิด redox checkpoint เน้นการควบคุมสมดุลเคมีของ ROS ในจุลสภาพแวดล้อมของเนื้องอก ทั้งสองกลไกต่างกัน แต่มีผลปลายทางคล้ายกัน คือทำให้ภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งของ T cell อ่อนลง 413

จึงเป็นเหตุผลว่าทำไมการมุ่งเป้า PRDX1 ร่วมกับยายับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันจึงเป็นสมมติฐานที่น่าสนใจ แม้จะยังเป็นเพียงแนวทางวิจัยระยะเริ่มต้น

หลักฐานจากหนูทดลอง: เมื่อเอา PRDX1 ออก ภูมิคุ้มกันตอบโต้ดีขึ้น

หลักฐานแกนกลางในขณะนี้ยังเป็นงานก่อนคลินิก โดยเฉพาะการศึกษาในหนู นักวิจัยใช้เทคนิค CRISPR/Cas9 สร้างเซลล์มะเร็งที่ไม่สามารถผลิต PRDX1 ได้ ผลคือระดับ PRDX1 ในของเหลวระหว่างเซลล์ของเนื้องอกลดลง และการกดการทำงานของ T cell บรรเทาลง

รายงานระบุว่าเนื้องอกที่ขาด PRDX1 ถูกภูมิคุ้มกันควบคุมได้ดีขึ้น ในแบบจำลองมะเร็งผิวหนังเมลาโนมา เนื้องอกที่ไม่มี PRDX1 ถูกปฏิเสธโดยระบบภูมิคุ้มกัน นอกจากนี้ การสูญเสีย PRDX1 ของเนื้องอกยังทำให้มะเร็งบางแบบที่เคยดื้อต่อการรักษาด้วย immune-checkpoint therapy กลับตอบสนองต่อยาได้ 13

งานอีกชิ้นในแบบจำลองมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่สัมพันธ์กับการอักเสบ พบว่าการทำให้ยีน Prdx1 หมดหน้าที่ช่วยกดการเกิดมะเร็งลำไส้ใหญ่ โดยพบ T cell ชนิด CD4+ และ CD8+ แทรกซึมในก้อนมะเร็งมากขึ้น ขณะที่ macrophage ที่สัมพันธ์กับเนื้องอกชนิด CD163+ ลดลง ซึ่งสอดคล้องกับสภาพแวดล้อมที่กดภูมิคุ้มกันน้อยลง 2

ผลเหล่านี้สนับสนุนว่า PRDX1 อาจมีส่วนช่วยให้เนื้องอกหลบหลีกภูมิคุ้มกัน แต่ยัง ไม่ได้พิสูจน์ ว่ามะเร็งทุกชนิดพึ่งพา PRDX1 ที่หลั่งออกมา หรือการยับยั้งโปรตีนนี้จะปลอดภัยและได้ผลในผู้ป่วย

ข้อมูลในคนบอกอะไรได้บ้าง

ข้อมูลจากเนื้องอกในคนยังอยู่ในระดับ “ชวนให้เชื่อมโยง” ไม่ใช่หลักฐานว่าการรักษาใช้ได้จริง ในมะเร็งลำไส้ใหญ่ มีรายงานว่าการแสดงออกของ PRDX1 สูงสัมพันธ์กับพยากรณ์โรคที่แย่กว่าและการแทรกซึมของ T cell ที่ลดลง 10

สำหรับมะเร็งตับชนิด hepatocellular carcinoma งานวิจัยรายงานว่าการมีแบคทีเรียอาศัยร่วมกับเนื้องอกสัมพันธ์กับการเพิ่ม PRDX1 การทำลายเซลล์มะเร็งโดย CD8+ T cell ที่ลดลง และประโยชน์จากการยับยั้ง PD-1 ที่ลดลง โดยการยับยั้ง PRDX1 สามารถย้อนกลับลักษณะการดื้อยาที่รายงานในแบบจำลอง in vivo ได้ 1

อย่างไรก็ดี ความสัมพันธ์ในตัวอย่างเนื้องอกไม่ใช่หลักฐานว่า PRDX1 ที่ถูกหลั่งออกมาเป็นสาเหตุหลักของการหลบภูมิคุ้มกันในผู้ป่วยแต่ละราย ยังจำเป็นต้องมีการศึกษาทางเภสัชวิทยา การศึกษาในผู้ป่วยแบบไปข้างหน้า และการทดลองทางคลินิก

แนวทางรักษาที่อาจตามมา — แต่ยังไม่ใช่มาตรฐานการรักษา

หากกลไกนี้ยืนยันได้ในคน การพัฒนาการรักษาอาจเดินไปได้หลายทิศทาง ซึ่งทั้งหมดนี้ยังอยู่ในขั้นทดลอง ได้แก่

• ยับยั้ง PRDX1 นอกเซลล์: อาจพัฒนาแอนติบอดีหรือสารที่ทำให้ PRDX1 นอกเซลล์หมดฤทธิ์ เพื่อคง ROS ที่มีความจำเป็นต่อการกระตุ้น T cell ใกล้ก้อนมะเร็ง
• ลด PRDX1 เฉพาะในเซลล์มะเร็ง: วิธีส่งยาหรือเทคนิคทางพันธุกรรมที่มุ่งเป้าเนื้องอกอาจลดผลกระทบต่อเนื้อเยื่อปกติ
• ใช้ร่วมกับการยับยั้ง PD-1/PD-L1 หรือ CTLA-4: ผลในหนูทำให้แนวคิดการใช้ร่วมกันมีเหตุผล โดยเฉพาะในมะเร็งที่ดื้อต่อยายับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันแบบเดิม 13
• ออกแบบ TCR-T หรือ CAR-T ให้ทนต่อสภาพแวดล้อมต้านอนุมูลอิสระ: ในอนาคตอาจพัฒนาเซลล์บำบัดที่ยังทำงานได้ในเนื้องอกที่มี PRDX1 สูง แต่นี่เป็นทิศทางเชิงเหตุผลจากกลไก ไม่ใช่เทคโนโลยีรักษาที่พิสูจน์แล้ว

ความท้าทายสำคัญคือการเลือกเป้าหมายให้จำเพาะ PRDX1 มีหน้าที่ปกติภายในเซลล์ในการควบคุมรีดอกซ์ และหนูที่ขาด Prdx1 มีรายงานลักษณะการอักเสบและความผิดปกติในการกำจัดเม็ดเลือดแดง 3 อีกทั้งบทบาทของ PRDX1 ขึ้นกับบริบท งานก่อนหน้านี้พบว่า PRDX1 อาจช่วยให้ natural killer cell หรือ NK cell อยู่รอดและมีฤทธิ์ต้านมะเร็งภายใต้ภาวะเครียดจากออกซิเดชัน 7 ดังนั้น การยับยั้ง PRDX1 ทั่วร่างกายอาจก่อพิษหรือกระทบภูมิคุ้มกันส่วนที่เป็นประโยชน์ได้

ทำไมข้อค้นพบนี้ทำให้เรื่อง “สารต้านอนุมูลอิสระดีเสมอ” ซับซ้อนขึ้น

โมเดล redox checkpoint เป็นคำอธิบายหนึ่งว่าเหตุใดการลดอนุมูลอิสระแบบไม่จำเพาะจึงอาจไม่ช่วยรักษามะเร็งอย่างสม่ำเสมอ หาก ROS ในระดับพอเหมาะจำเป็นต่อการกระตุ้น T cell การเพิ่มฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระอย่างกว้าง ๆ ในบริเวณก้อนมะเร็งก็อาจลดการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน และอาจช่วยให้เซลล์มะเร็งทนต่อความเครียดจากออกซิเดชันได้ 1317

แต่นี่ ไม่ได้แปลว่าสารต้านอนุมูลอิสระทุกชนิดเป็นอันตราย หรือผู้ป่วยมะเร็งควรเปลี่ยนการใช้วิตามินและอาหารเสริมเพราะกลไกนี้เพียงอย่างเดียว ผลขึ้นอยู่กับชนิดของสาร ขนาดยา วิธีให้ ช่วงเวลา ชนิดมะเร็ง และการรักษาที่ใช้อยู่ ตัวอย่างเช่น งานทบทวนรายงานว่า วิตามินซีขนาดสูงช่วยเสริมฤทธิ์ anti-PD-1 ในแบบจำลองมะเร็งต่อมน้ำเหลืองของหนู และช่วยเพิ่มบางแง่มุมของการทำงานของ CD8+ T cell ที่ให้กลับเข้าสู่ร่างกายในหนู 5

ข้อสรุปเชิงปฏิบัติจึงไม่ใช่ “หลีกเลี่ยงสารต้านอนุมูลอิสระทั้งหมด” แต่คือไม่ควรเหมารวมว่า ROS น้อยลงย่อมดีกว่า หรือ ROS มากขึ้นย่อมดีกว่า โดยเฉพาะระหว่างการรักษามะเร็ง ผู้ป่วยควรปรึกษาแพทย์ผู้ดูแลก่อนเริ่ม หยุด หรือปรับขนาดอาหารเสริมใด ๆ

สรุป

PRDX1 ที่เนื้องอกหลั่งออกมาอาจเป็นวิธีใหม่ที่มะเร็งใช้กด T cell ทางเคมี โดยกำจัดสัญญาณ ROS ปริมาณต่ำซึ่งจำเป็นต่อการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน ผลในหนูทำให้ PRDX1 เป็นเป้าหมายที่น่าจับตาสำหรับการใช้ร่วมกับภูมิคุ้มกันบำบัด ขณะที่ข้อมูลจากเนื้องอกมนุษย์ช่วยสนับสนุนเหตุผลสำหรับการศึกษาเชิงลึกต่อไป 1013

ณ ตอนนี้ PRDX1 ควรถูกมองเป็น เป้าหมายก่อนคลินิกที่มีศักยภาพ ไม่ใช่เป้าหมายยามะเร็งที่ผ่านการยืนยันแล้ว และไม่ใช่เหตุผลให้ปรับการรักษาหรือการใช้อาหารเสริมโดยไม่มีคำแนะนำจากทีมมะเร็งวิทยา