สัญญาณความปลอดภัยที่ทำให้ Novartis และ BMS พักการรับผู้ป่วยทดลอง CAR-T

ภาพรวม: สัญญาณความเป็นพิษทางภูมิคุ้มกันที่ยังต้องหาคำตอบ

การพักการทดลองครั้งนี้สะท้อนสัญญาณด้านความปลอดภัยที่รุนแรง แต่ยังอธิบายได้ไม่ครบถ้วนในวงการ CAR-T สำหรับโรคภูมิคุ้มกันทำลายตัวเอง ไม่ใช่หลักฐานว่าการผลิตเซลล์อย่างรวดเร็วเป็นต้นเหตุโดยตรง

Novartis พบผู้ป่วย 3 รายที่เกิดภาวะ immune effector cell-associated hemophagocytic syndrome หรือ IEC-HS หลังได้รับ rapcabtagene autoleucel หรือ rap-cel (YTB323) จึงพักการพัฒนาและการรับผู้ป่วยในโครงการด้านภูมิคุ้มกัน ขณะที่การทดลองด้านมะเร็งยังไม่ได้รวมอยู่ในการหยุดดังกล่าว

ด้าน BMS บริษัทพักการรับผู้ป่วยใหม่ในโครงการ zolacabtagene autoleucel หรือ zola-cel หลังการติดตามข้อมูลตามปกติพบเหตุการณ์อักเสบแบบใหม่ ซึ่งบริษัทระบุว่าเกิดขึ้นชั่วคราวและกลับคืนสู่ปกติได้ โดยก่อนหน้านี้มีรายงาน IEC-HS แล้วหนึ่งกรณี

IEC-HS คืออะไร และเสี่ยงเสียชีวิตแค่ไหน

IEC-HS เป็นกลุ่มอาการอักเสบทั่วร่างกายที่เกิดขึ้นล่าช้าหลังการรักษาด้วยเซลล์ภูมิคุ้มกัน โดยเกี่ยวข้องกับการทำงานที่ผิดปกติของแมคโครฟาจและกลไกที่คล้ายภาวะ macrophage activation syndrome หรือ hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)

อาการที่อาจพบ ได้แก่

• ไข้ต่อเนื่อง
• ระดับเฟอร์ริตินในเลือดสูงมาก
• จำนวนเม็ดเลือดต่ำ
• การทำงานของตับผิดปกติ
• ความผิดปกติของการแข็งตัวของเลือด
• ในรายรุนแรง อาจนำไปสู่ภาวะอวัยวะหลายระบบล้มเหลว

IEC-HS ถือเป็นภาวะที่อาจเป็นอันตรายถึงชีวิต แต่จากข้อมูลการทดลอง CAR-T ในโรคภูมิคุ้มกันทำลายตัวเองที่มีขนาดเล็กในปัจจุบัน ยังไม่มีการเปิดเผยอัตราการเสียชีวิตที่น่าเชื่อถือ การประเมินความเสี่ยงจึงควรเน้นที่ ความรุนแรงและความจำเป็นต้องเฝ้าระวัง มากกว่าการสรุปว่ามีอัตราเสียชีวิตแน่นอนในโครงการใดโครงการหนึ่ง

Novartis: พัก rap-cel หลังพบ IEC-HS 3 ราย

Novartis ระบุว่าพบ IEC-HS 3 กรณีในโครงการด้านโรคข้อและประสาท ซึ่งครอบคลุมโรคอย่างลูปัส โรคหนังแข็งทั่วร่างกาย (systemic sclerosis) โรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงชนิด myasthenia gravis และโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (multiple sclerosis)

บริษัทกำลังทบทวนทั้งรายละเอียดของผู้ป่วยแต่ละราย และข้อมูลรวมด้านความปลอดภัย เภสัชจลนศาสตร์ รวมถึงการเพิ่มจำนวนและการคงอยู่ของเซลล์ CAR-T เพื่อค้นหาปัจจัยเสี่ยงและแนวทางลดความเสี่ยง ก่อนตัดสินใจว่าจะกลับมารับผู้ป่วยเมื่อใด และหากกลับมา จะต้องปรับเงื่อนไขของโครงการอย่างไร

จนถึงขณะนี้ ยังไม่มีการประกาศกำหนดวันที่แน่ชัดสำหรับการกลับมาเปิดรับผู้ป่วย

BMS: เหตุการณ์อักเสบชั่วคราวที่ยังต้องแยกสาเหตุ

สำหรับ zola-cel BMS ระบุว่าเหตุการณ์ที่พบจากการติดตามข้อมูลเป็นอาการอักเสบที่เกิดขึ้นชั่วคราวและสามารถกลับคืนสู่ปกติได้ บริษัทจึงตัดสินใจพักการรับผู้ป่วยใหม่โดยสมัครใจ เพื่อทบทวนข้อมูลทั้งหมด

ประเด็นสำคัญคือ ต้องตรวจสอบว่าเหตุการณ์ใหม่นี้อยู่ในกลุ่มกลไกทางชีววิทยาเดียวกับ IEC-HS ที่เคยพบหรือไม่ หรือเป็นปรากฏการณ์อักเสบอีกแบบหนึ่งที่สามารถจัดการได้ ปัจจุบันยังไม่มีข้อมูลสาธารณะที่ยืนยันความเชื่อมโยงเชิงสาเหตุ

แพลตฟอร์มผลิตเร็วอาจเกี่ยวข้องอย่างไร

T-Charge ของ Novartis ออกแบบมาเพื่อลดระยะเวลาที่เซลล์ T ต้องถูกเพาะเลี้ยงนอกร่างกาย และมุ่งรักษาเซลล์ที่ยังมีความแตกต่างน้อยและไม่ล้าจากการทำงานมากเกินไป 4 ส่วนแพลตฟอร์ม NEX T ของ BMS ก็มีเป้าหมายคล้ายกัน คือผลิตเซลล์ได้เร็วขึ้นและให้ผลิตภัณฑ์ที่มีศักยภาพในการเพิ่มจำนวนมากขึ้น

เซลล์ที่มีคุณสมบัติดังกล่าวอาจเพิ่มจำนวนอย่างรวดเร็วหลังฉีดกลับเข้าสู่ร่างกาย ซึ่งอาจช่วยให้กำจัดเซลล์บีได้ลึกและคงอยู่ได้นานขึ้น แต่ในทางกลไกก็อาจเพิ่มการอักเสบที่ขับเคลื่อนด้วยไซโตไคน์ได้เช่นกัน

อย่างไรก็ตาม นี่เป็นเพียง สมมติฐานที่มีเหตุผลรองรับทางกลไก ไม่ใช่ข้อสรุปว่า T-Charge หรือ NEX T เป็นต้นเหตุของ IEC-HS บริษัทใดยังไม่ได้เปิดเผยหลักฐานที่พิสูจน์ความเชื่อมโยงดังกล่าว การทบทวนข้อมูลจึงยังต้องพิจารณาทั้งลักษณะเซลล์ การเพิ่มจำนวน ปริมาณยา การเตรียมร่างกายก่อนการรักษา และปัจจัยของผู้ป่วยร่วมกัน

เมื่อเทียบกับคู่แข่ง สถานการณ์เป็นอย่างไร

ข้อมูลที่ Cabaletta Bio รายงานเกี่ยวกับ rese-cel ในผู้ป่วยโรคภูมิคุ้มกันทำลายตัวเองพบอัตรา cytokine release syndrome หรือ CRS ส่วนใหญ่ไม่มีอาการหรืออยู่ในระดับต่ำ และพบภาวะ immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome หรือ ICANS น้อยมาก ข้อมูลระยะแรกยังสนับสนุนแนวคิดการให้การรักษาแบบผู้ป่วยนอก โดยบริษัทระบุว่าในกลุ่มทดลองที่ไม่ใช้การเตรียมร่างกายก่อนการรักษาไม่พบความเป็นพิษจำกัดขนาดยาและไม่พบ ICANS มีผู้ป่วย 1 รายเกิด CRS ระดับ 1 ชั่วคราว 911

ส่วนโครงการ zorpo-cel ของ Miltenyi Biomedicine มีข้อมูลจากการทดลอง CASTLE แบบ basket trial ที่ตีพิมพ์ในวารสาร Nature Medicine โดยรายงานภาพรวมด้านความปลอดภัยที่ยอมรับได้ และพบความเป็นพิษจำกัดขนาดยา 1 กรณีในระยะแรกของการศึกษา ทั้งการศึกษาไม่พบ CRS ระดับ 3 หรือ 4 2

จนถึงขณะนี้ ข้อมูลสาธารณะของทั้งสองโครงการยังไม่พบการพักการรับผู้ป่วยในวงกว้างจาก IEC-HS อย่างไรก็ตาม ไม่ควรตีความว่า rese-cel หรือ zorpo-cel มีข้อได้เปรียบด้านความปลอดภัยเหนือ rap-cel หรือ zola-cel ที่พิสูจน์แล้ว เพราะประชากรผู้ป่วย ขนาดยา การเตรียมร่างกาย ระยะเวลาติดตาม และกระบวนการผลิตแตกต่างกัน และความเป็นพิษที่พบไม่บ่อยมักปรากฏชัดเมื่อมีผู้ได้รับการรักษาจำนวนมากขึ้น 2

ประเด็น Cellares เป็นคนละเรื่องกับความปลอดภัยของ zola-cel

การยุติข้อตกลงระหว่าง BMS กับ Cellares มูลค่าสูงสุด 380 ล้านดอลลาร์ เป็นเหตุการณ์แยกต่างหากจากการทบทวนความปลอดภัยทางคลินิกของ zola-cel

ข้อตกลงที่ประกาศในปี 2024 มีเป้าหมายสำรองกำลังการผลิตเพื่อขยายการผลิต CAR-T Breyanzi ของ BMS ในสหรัฐฯ สหภาพยุโรป และญี่ปุ่น แต่ BMS ระบุภายหลังว่าแพลตฟอร์มการผลิตอัตโนมัติ Cell Shuttle ของ Cellares ไม่สามารถตอบโจทย์ข้อกำหนดที่จำเป็นสำหรับการผลิต Breyanzi ในระดับการค้าได้

ดังนั้น ประเด็น Cellares คือปัญหาด้านความเหมาะสมของแพลตฟอร์มและการขยายกำลังการผลิต ไม่ใช่ประกาศพบปัญหาความปลอดภัยต่อผู้ป่วยที่เกี่ยวข้องกับ Breyanzi

บทสรุป

สิ่งที่ทำให้ Novartis และ BMS ต้องชะลอการทดลองคือสัญญาณการอักเสบทางภูมิคุ้มกันที่มีความรุนแรงแตกต่างกัน โดย Novartis พบ IEC-HS 3 ราย ส่วน BMS พบเหตุการณ์อักเสบชั่วคราวและมีประวัติ IEC-HS ก่อนหน้านี้หนึ่งราย

ขณะนี้ยังเร็วเกินไปที่จะโทษเทคโนโลยีผลิตเซลล์แบบรวดเร็ว หรือสรุปว่าผลิตภัณฑ์ของคู่แข่งปลอดภัยกว่าอย่างชัดเจน สิ่งที่จะชี้ทิศทางของวงการต่อไปคือผลการทบทวนข้อมูลของบริษัท เงื่อนไขความปลอดภัยที่อาจปรับใหม่ และหลักฐานจากการทดลองที่มีผู้ป่วยมากขึ้น