ผลทดลองมะเร็งปอดระยะที่ 3 ของ AstraZeneca สะท้อนอะไร

ผลการทดลองมะเร็งปอดชนิด non-small-cell lung cancer (NSCLC) ระยะที่ 3 ของ AstraZeneca ทั้งสามโครงการ ส่งสารเชิงกลยุทธ์ที่ค่อนข้างชัดเจน: ยาที่มุ่งเป้าความผิดปกติทางพันธุกรรมให้ผลดีในกลุ่มผู้ป่วยที่คัดเลือกตามไบโอมาร์กเกอร์ ขณะที่ความพยายามนำยา bispecific ชื่อ volrustomig ไปแข่งขันกับการรักษาที่มี pembrolizumab เป็นฐานในผู้ป่วยวงกว้างกลับไม่สำเร็จ

ดังนั้น ข่าวชุดนี้เป็นบวกต่อธุรกิจมะเร็งปอดของ AstraZeneca โดยรวม แต่ยังเป็นภาพผสมสำหรับสายผลิตภัณฑ์ยา ราคาหุ้นตอบรับแบบจำกัด โดยมีรายงานว่า AZN ปรับขึ้นราว 1.6% ระหว่างวัน มาอยู่ที่ประมาณ 11,650 เพนซ์ สะท้อนว่านักลงทุนให้คุณค่ากับความสำเร็จสองโครงการ แต่ยังไม่ได้มองว่าข่าวนี้ลบความเสี่ยงด้านการพัฒนายาได้ทั้งหมด

สรุปผลทดลองทั้งสามโครงการ

การทดลอง	การรักษาและกลุ่มผู้ป่วย	ผลลัพธ์	ความหมายเชิงกลยุทธ์
SAFFRON	Tagrisso ร่วมกับ Orpathys หลังโรคลุกลามขณะใช้ Tagrisso ในผู้ป่วย NSCLC ที่มี EGFR กลายพันธุ์และขับเคลื่อนด้วย MET	ให้ผลบวกทั้งการรอดชีวิตโดยปราศจากการลุกลามและการรอดชีวิตโดยรวม	ขยายบทบาทของ Tagrisso ไปสู่ช่วงที่มะเร็งดื้อต่อการรักษา
DESTINY-Lung04	Enhertu เป็นการรักษาแนวหน้าในผู้ป่วย NSCLC ระยะลุกลามที่มี HER2 กลายพันธุ์	ให้ผลบวกด้าน PFS ส่วนการติดตาม OS ยังดำเนินต่อ	อาจสร้างทางเลือกแบบมุ่งเป้าที่แข่งขันกับเคมีบำบัดร่วมภูมิคุ้มกันบำบัด
eVOLVE-Lung02	Volrustomig ร่วมกับเคมีบำบัด เป็นการรักษาแนวหน้าในผู้ป่วย NSCLC ระยะแพร่กระจายที่มี PD-L1 ต่ำ	ยุติการทดลองเนื่องจากมีโอกาสต่ำที่จะสำเร็จ	ลดความแข็งแกร่งของเรื่องราวการเติบโตระยะใกล้ของ volrustomig ในมะเร็งปอด

SAFFRON: ข่าวดีด้านการรอดชีวิตหลังโรคลุกลามขณะใช้ Tagrisso

การทดลอง SAFFRON ประเมิน Orpathys หรือ savolitinib ร่วมกับ Tagrisso หรือ osimertinib ในผู้ป่วย NSCLC ที่มี EGFR กลายพันธุ์ ระยะลุกลามเฉพาะที่หรือแพร่กระจาย ซึ่งโรคลุกลามหลังใช้ Tagrisso และเนื้องอกมีการแสดงออกหรือการเพิ่มจำนวนของ MET การรักษาแบบผสมนี้ทำให้เกิดการปรับปรุงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติและมีความหมายทางคลินิก ทั้งในด้านระยะเวลาที่ผู้ป่วยมีชีวิตอยู่โดยโรคไม่ลุกลาม (PFS) และการรอดชีวิตโดยรวม (OS) เมื่อเทียบกับเคมีบำบัดแบบ platinum-based doublet

AstraZeneca ระบุว่า SAFFRON เป็นการทดลองระยะที่ 3 ระดับโลกโครงการแรกในบริบทนี้ที่แสดงประโยชน์อย่างมีนัยสำคัญทั้งใน PFS และ OS ความสำคัญทางคลินิกอยู่ที่การทดลองมุ่งจัดการกลไกการดื้อยาเฉพาะ คือการดื้อที่ขับเคลื่อนด้วย MET หลังใช้ osimertinib แทนที่จะต้องเปลี่ยนออกจากการรักษาแบบมุ่งเป้าทันทีเมื่อโรคลุกลาม

ผลลัพธ์ยังช่วยสนับสนุนความพยายามของ AstraZeneca ที่จะวาง Tagrisso ให้เป็น “แกนหลัก” ของการรักษามะเร็งปอดที่มี EGFR กลายพันธุ์ในหลายระยะและหลายสถานการณ์ของการดื้อยา อย่างไรก็ตาม โอกาสทางการค้าของ SAFFRON ยังคงจำกัดอยู่ในกลุ่มเฉพาะ ไม่ได้ครอบคลุมผู้ป่วย EGFR กลายพันธุ์ทั้งหมด แต่เฉพาะผู้ที่โรคลุกลามหลังใช้ Tagrisso และเข้าเกณฑ์ด้าน MET ตามการทดลอง

DESTINY-Lung04: Enhertu ขยับสู่การรักษาแนวหน้าในมะเร็งปอด HER2 กลายพันธุ์

DESTINY-Lung04 ประเมิน Enhertu หรือ trastuzumab deruxtecan เป็นการรักษาแนวหน้าในผู้ป่วย NSCLC ชนิด non-squamous ที่มี HER2 กลายพันธุ์ ระยะลุกลามเฉพาะที่ซึ่งผ่าตัดไม่ได้ หรือระยะแพร่กระจาย กลุ่มเปรียบเทียบได้รับเคมีบำบัด platinum-pemetrexed ร่วมกับ pembrolizumab ซึ่งถูกระบุว่าเป็นมาตรฐานการรักษาระดับโลกในบริบทนี้ Enhertu ทำให้ PFS ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติและมีความหมายทางคลินิก

บริษัทระบุว่านี่เป็นผลการทดลองระยะที่ 3 แรกในบริบทดังกล่าวที่แสดงประโยชน์ด้าน PFS ของยาที่มุ่งเป้า HER2 เมื่อเทียบกับมาตรฐานการรักษา หากข้อมูลฉบับเต็มและการพิจารณาของหน่วยงานกำกับดูแลสนับสนุนผลนี้ Enhertu ก็อาจเปลี่ยนแนวทางการพูดคุยเรื่องการรักษาแนวหน้าในผู้ป่วยกลุ่มที่มี HER2 กลายพันธุ์ได้

อย่างไรก็ดี ข่าวที่เผยแพร่ยังเป็นเพียงผลลัพธ์เบื้องต้น การทดลองยังติดตามผลลัพธ์รอง รวมถึง OS และประกาศที่อ้างถึงยังไม่ได้เปิดเผยข้อมูลประสิทธิผลและความปลอดภัยโดยละเอียดทั้งหมด ความสำคัญในวันนี้จึงเป็นสัญญาณที่ดี แต่ผลกระทบต่อการรักษาและรายได้ในระยะยาวยังขึ้นอยู่กับขนาดและความคงทนของประโยชน์ โปรไฟล์ความปลอดภัยฉบับเต็ม และการตัดสินใจด้านการอนุมัติยา

ผู้ป่วยกลุ่มนี้ยังถูกจำกัดด้วยการมี HER2 กลายพันธุ์ จึงมีขนาดเล็กกว่าตลาด NSCLC ระยะแพร่กระจายโดยรวม จุดเด่นของผลทดลองจึงอยู่ที่การพิสูจน์ว่า Enhertu สามารถแข่งขันโดยตรงกับเคมีบำบัดร่วมภูมิคุ้มกันบำบัดในมะเร็งปอดแบบ precision oncology มากกว่าจะหมายถึงโอกาสเพิ่มจำนวนผู้ป่วยอย่างมหาศาลในทันที

eVOLVE-Lung02: volrustomig ไม่สามารถแทนที่ pembrolizumab ร่วมเคมีบำบัด

AstraZeneca ยุติการทดลอง eVOLVE-Lung02 หลังคณะกรรมการติดตามข้อมูลอิสระเห็นว่า volrustomig ร่วมกับเคมีบำบัด มีแนวโน้มต่ำที่จะบรรลุจุดประสงค์หลักทั้งสองด้าน ได้แก่ PFS และ OS การทดลองระยะที่ 3 นี้เปรียบเทียบสูตรยาดังกล่าวกับ pembrolizumab ร่วมเคมีบำบัด ในการรักษาแนวหน้าสำหรับผู้ป่วย NSCLC ระยะแพร่กระจายที่มีการแสดงออกของ PD-L1 ต่ำกว่า 50%

การตัดสินใจเกิดขึ้นหลังการทบทวนข้อมูลตามแผน และอ้างเหตุผลด้าน futility หรือมีโอกาสต่ำที่จะประสบความสำเร็จ ไม่ใช่สัญญาณความปลอดภัยใหม่ที่ถูกเปิดเผย AstraZeneca ระบุว่าโปรไฟล์ความปลอดภัยสอดคล้องกับข้อมูลที่ทราบอยู่แล้วของยาแต่ละชนิด

นี่เป็นความเสียหายสำคัญต่อสายผลิตภัณฑ์ เพราะการทดลองทดสอบ volrustomig กับมาตรฐานเคมีบำบัดร่วมภูมิคุ้มกันบำบัดที่มีการใช้อย่างแพร่หลาย และอยู่ในบริบทการรักษาที่กว้างกว่ากลุ่มที่คัดเลือกด้วยไบโอมาร์กเกอร์ใน SAFFRON และ DESTINY-Lung04 ความล้มเหลวนี้ไม่ได้ลบล้างผลบวกของการทดลองแบบมุ่งเป้าทั้งสองโครงการ แต่แสดงให้เห็นว่าความสำเร็จในกลุ่มย่อยที่มีความผิดปกติทางโมเลกุล ไม่ได้แปลว่าจะประสบความสำเร็จโดยอัตโนมัติเมื่อต้องแข่งขันกับภูมิคุ้มกันบำบัดมาตรฐานในกลุ่มผู้ป่วยแนวหน้าที่กว้างกว่า

เหตุใดขนาดและลักษณะผู้ป่วยจึงมีความสำคัญ

การทดลองทั้งสามไม่ได้กำลังทดสอบโอกาสทางการแพทย์หรือเชิงพาณิชย์แบบเดียวกัน

• SAFFRON มุ่งไปที่ผู้ป่วย EGFR กลายพันธุ์ที่โรคลุกลามหลังใช้ Tagrisso และมีการแสดงออกหรือการเพิ่มจำนวนของ MET คุณค่าหลักคือการรักษากลไกการดื้อยาเฉพาะด้วยสูตรยามุ่งเป้าแบบรับประทานทั้งหมด
• DESTINY-Lung04 มุ่งไปที่ผู้ป่วย NSCLC ระยะลุกลามที่ยังไม่เคยได้รับการรักษาและมี HER2 กลายพันธุ์ จุดแข็งคือศักยภาพในการสร้างทางเลือกการรักษาแนวหน้าแบบมุ่งเป้าให้กับกลุ่มย่อยที่กำหนดด้วยพันธุกรรม
• eVOLVE-Lung02 ครอบคลุมผู้ป่วย NSCLC ระยะแพร่กระจายที่มี PD-L1 ต่ำกว่า 50% ในการรักษาแนวหน้า และเปรียบเทียบภูมิคุ้มกันบำบัดสูตรทดลองกับ pembrolizumab ร่วมเคมีบำบัด

ความแตกต่างนี้อธิบายได้ว่าทำไมข่าวจึงดูเหมือนขัดแย้งกันในเวลาเดียวกัน การทดลองที่ประสบความสำเร็จสองโครงการช่วยเสริมตำแหน่งของ AstraZeneca ใน precision oncology แต่ไม่ได้สร้างโอกาสด้านจำนวนผู้ป่วยในทันทีเท่ากับการทดลองแนวหน้าที่ครอบคลุมผู้ป่วยวงกว้าง ขณะเดียวกัน ความล้มเหลวของ volrustomig กระทบความทะเยอทะยานที่ใหญ่กว่า นั่นคือการแทนที่หรือปรับปรุงการรักษาเคมีบำบัดร่วมภูมิคุ้มกันบำบัดที่มีฐานการใช้งานแข็งแรงอยู่แล้ว

บริษัทสื่อสารผลอย่างไร

AstraZeneca และ HUTCHMED เน้นว่า SAFFRON ให้ประโยชน์ทั้ง PFS และ OS และช่วยยืนยันบทบาทของ Tagrisso ในฐานะยาหลักสำหรับมะเร็งปอดที่มี EGFR กลายพันธุ์ ส่วน AstraZeneca และ Daiichi Sankyo เน้นผล PFS ครั้งแรกของ Enhertu ในบริบทการรักษาแนวหน้านี้ เมื่อเทียบกับเคมีบำบัดร่วมภูมิคุ้มกันบำบัด พร้อมระบุว่าจะนำเสนอข้อมูลในการประชุมทางการแพทย์ในอนาคตและส่งข้อมูลให้หน่วยงานกำกับดูแล

สำหรับ eVOLVE-Lung02 ข้อความสำคัญมีความตรงไปตรงมามากกว่า: คณะกรรมการอิสระเห็นว่าการทดลองมีโอกาสต่ำที่จะบรรลุจุดประสงค์หลักทั้งสองข้อ จึงมีการยุติการทดลอง โดยบริษัทระบุว่าไม่มีสัญญาณความปลอดภัยใหม่เป็นเหตุผลของการตัดสินใจ

เมื่อมองรวมกัน ข่าวนี้สะท้อนว่า AstraZeneca มีจุดแข็งที่ชัดเจนในมะเร็งปอดซึ่งขับเคลื่อนด้วยไบโอมาร์กเกอร์ แต่ผลลัพธ์ยังไม่สม่ำเสมอเมื่อบริษัทขยับเข้าสู่การแข่งขันด้านภูมิคุ้มกันบำบัดในประชากรผู้ป่วยที่กว้างขึ้น

นักลงทุนตอบรับอย่างไร

ปฏิกิริยาเบื้องต้นของตลาดเป็นบวกเล็กน้อย โดยมีรายงานว่าหุ้น AstraZeneca เพิ่มขึ้น 1.6% ระหว่างวัน มาอยู่ที่ประมาณ 11,650 เพนซ์ หลังมีการประกาศผลการทดลองทั้งสามโครงการ ข้อมูลตลาดอีกชุดหนึ่งระบุการเพิ่มขึ้นในระดับต่ำกว่าและราคาหุ้นลดลงราว 16% นับตั้งแต่ต้นปี แสดงให้เห็นว่าตัวเลขอาจแตกต่างกันตามช่วงเวลาที่บันทึก แต่ภาพรวมของหุ้นยังคงอ่อนแอ

ปฏิกิริยานี้บ่งชี้ว่าเป็นการ “ชดเชยบางส่วน” มากกว่าการปรับมูลค่าหุ้นขึ้นครั้งใหญ่ SAFFRON ให้สัญญาณด้านการรอดชีวิตที่ชัดเจนที่สุด ขณะที่ DESTINY-Lung04 ช่วยสนับสนุนความร่วมมือกับ Daiichi Sankyo และกลยุทธ์ precision oncology ของ AstraZeneca แต่การยุติ eVOLVE-Lung02 ก็ทำให้บริษัทสูญเสียโอกาสระยะท้ายในตลาดการรักษาแนวหน้าที่กว้างกว่า

ข่าวผลทดลองยังเกิดขึ้นท่ามกลางความไม่แน่นอนอื่นของ AstraZeneca ก่อนหน้านี้ Reuters รายงานว่าหุ้นของบริษัทปรับลงราว 9% เมื่อวันที่ 3 สิงหาคม หลังมีข่าวเกี่ยวกับความเป็นไปได้ของการเจรจาควบรวมกิจการกับ Bristol Myers Squibb ซึ่งเป็นการลดลงครั้งใหญ่ที่สุดนับตั้งแต่ปี 2020 บริบทดังกล่าวทำให้ไม่ควรสรุปว่าการเคลื่อนไหวของหุ้นทั้งหมดเกิดจากข่าวการทดลองมะเร็งปอดเพียงอย่างเดียว

สรุป: สองชัยชนะช่วยพยุงภาพรวม แต่ยังไม่ลบความเสี่ยง

SAFFRON เป็นผลลัพธ์ที่สำคัญที่สุดต่อธุรกิจมะเร็งปอดที่มีอยู่ของ AstraZeneca เพราะแสดงให้เห็นว่า Tagrisso ร่วมกับ Orpathys ช่วยเพิ่มทั้ง PFS และ OS ในผู้ป่วยกลุ่มที่คัดเลือกตามไบโอมาร์กเกอร์ ซึ่งมี EGFR กลายพันธุ์และการดื้อยาที่ขับเคลื่อนด้วย MET หลังใช้ Tagrisso

DESTINY-Lung04 เสริมเหตุผลสนับสนุนการใช้ Enhertu เป็นการรักษาแนวหน้าใน NSCLC ระยะลุกลามที่มี HER2 กลายพันธุ์ หลังพบการปรับปรุง PFS เมื่อเทียบกับเคมีบำบัดร่วมภูมิคุ้มกันบำบัด แต่ข้อมูลฉบับเต็มและการพิจารณาด้านกฎระเบียบยังมีความสำคัญ

ในอีกด้านหนึ่ง ความล้มเหลวของ eVOLVE-Lung02 เตือนว่า พอร์ตโฟลิโอด้าน precision oncology ที่แข็งแรงไม่ได้รับประกันความสำเร็จในตลาดภูมิคุ้มกันบำบัดแนวหน้าที่มีผู้ป่วยจำนวนมากและการแข่งขันสูง ข่าวทั้งชุดจึงดีพอที่จะช่วยลดแรงกระแทกจากความล้มเหลวของ volrustomig แต่ยังไม่มากพอที่จะขจัดความกังวลเกี่ยวกับการดำเนินงานของสายผลิตภัณฑ์ ขอบเขตการเข้าถึงตลาด และความไม่แน่นอนเชิงกลยุทธ์โดยรวมของ AstraZeneca