ยีนที่สืบทอดมาอาจกำหนดเส้นทางสู่มะเร็ง หลังได้รับความเสียหายของ DNA

ทดลองอย่างไรให้แยกผลของพันธุกรรมออกจากสิ่งแวดล้อม

การศึกษามนุษย์มักแยกผลของพันธุกรรมออกจากปัจจัยแวดล้อมได้ยาก เพราะแต่ละคนมีพฤติกรรมการใช้ชีวิต อาชีพ สภาพแวดล้อม และประวัติการสัมผัสสารก่อมะเร็งไม่เหมือนกัน ทีมวิจัยจึงออกแบบการทดลองในหนูให้ปัจจัยเหล่านี้ใกล้เคียงกันมากที่สุด

• ใช้หนูทดลอง 4 สายพันธุ์ที่มีพันธุกรรมแตกต่างกัน โดยมีระดับความหลากหลายทางพันธุกรรมใกล้เคียงกับความแตกต่างที่พบในประชากรมนุษย์
• หนูทุกตัวได้รับ สารก่อมะเร็งตับไดเอทิลไนโตรซามีน (diethylnitrosamine หรือ DEN) เพียงครั้งเดียว ในขนาดเดียวกัน เมื่ออายุ 15 วัน และอยู่ภายใต้เงื่อนไขควบคุมแบบเดียวกัน
• DEN เป็นสารเคมีที่พบได้ในควันบุหรี่และอาหารแปรรูปบางชนิด และสามารถทำให้ DNA ในเซลล์ตับเสียหายได้
• นักวิจัยถอดรหัสจีโนมของเนื้องอกเกือบ 600 ก้อน เพื่อย้อนดูว่าเนื้องอกแต่ละก้อนเริ่มต้นจากการกลายพันธุ์ใดและวิวัฒนาการต่อมาอย่างไร

สารก่อมะเร็งเดียวกัน แต่เนื้องอกเดินคนละเส้นทาง

ในหนูทั้ง 4 สายพันธุ์ เนื้องอกมักมีการกลายพันธุ์สำคัญที่เปิดใช้งานเส้นทางส่งสัญญาณ MAPK ซึ่งเกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตและการแบ่งตัวของเซลล์ อย่างไรก็ตาม พันธุกรรมพื้นฐานของหนูแต่ละสายพันธุ์ทำให้การกลายพันธุ์เดียวกันนี้ไปเปลี่ยนกิจกรรมของเส้นทางส่งสัญญาณอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งแตกต่างกัน

ความแตกต่างอีกประการคือ แนวโน้มที่จะเกิด การเพิ่มจำนวนจีโนมทั้งชุด หรือการที่ชุดโครโมโซมทั้งหมดเพิ่มขึ้นเป็นสองเท่า พบเด่นชัดในหนูที่มีภูมิหลังทางพันธุกรรมบางแบบ แต่ไม่พบในบางแบบ กล่าวโดยง่ายคือ แม้จุดเริ่มต้นจะเป็นความเสียหายจากสารชนิดเดียวกัน แต่ “แผนที่การเดินทาง” ของมะเร็งอาจเปลี่ยนไปตามยีนที่สิ่งมีชีวิตนั้นมีอยู่ตั้งแต่กำเนิด

ศาสตราจารย์ดันแคน โอดอม หนึ่งในผู้นำการวิจัย กล่าวว่า มะเร็งไม่ได้เกิดขึ้นจากความบังเอิญทั้งหมด แม้เนื้องอกมักไปถึงจุดหมายทางชีววิทยาที่คล้ายกัน แต่เส้นทางไปสู่จุดหมายนั้นถูกกำหนดโดยภูมิหลังทางพันธุกรรมของแต่ละบุคคล

พันธุกรรมส่งผลต่อความเสี่ยงมะเร็งอย่างไร

มะเร็งเกิดขึ้นเมื่อ DNA สะสมความผิดพลาดหรือการกลายพันธุ์ จนเซลล์เติบโตอย่างควบคุมไม่ได้และไม่ตอบสนองต่อสัญญาณที่ควรสั่งให้เซลล์เสียหายหยุดทำงานหรือตาย ปัจจัยแวดล้อม เช่น ควันบุหรี่หรือแสงแดด มีผลต่อปริมาณความเสียหายของ DNA แต่ยีนที่สืบทอดมาก็อาจเปลี่ยนทั้งจำนวนการกลายพันธุ์ที่สะสมและวิธีที่เซลล์รับมือกับความเสียหายนั้น

ยีนที่เกี่ยวข้องกับความไวต่อมะเร็งมีหลายกลุ่ม เช่น

• ยีนกดการเกิดเนื้องอก ซึ่งช่วยยับยั้งการแบ่งตัวที่ผิดปกติ
• ยีนก่อมะเร็ง ซึ่งเมื่อทำงานผิดปกติอาจกระตุ้นการเติบโตของเซลล์
• ยีนซ่อมแซม DNA และยีนที่ควบคุมวัฏจักรชีวิตของเซลล์

การกลายพันธุ์ที่สืบทอดมาในยีนบางชนิดอาจเพิ่มความเสี่ยงมะเร็งบางประเภทอย่างมาก แต่ความเสี่ยงส่วนใหญ่ไม่ได้เกิดจากยีนหายากที่มีผลรุนแรงเพียงไม่กี่ตัวเท่านั้น ความแตกต่างเล็ก ๆ ของยีนจำนวนมากทั่วทั้งจีโนมยังสามารถทำให้คนแต่ละคนมีระดับความไวต่อสารก่อมะเร็งแตกต่างกัน

แม้ผู้ที่มียีนซึ่งเพิ่มความเสี่ยงมะเร็งก็ไม่ได้หมายความว่าจะต้องเป็นมะเร็งแน่นอน ความเสี่ยงจริงยังได้รับอิทธิพลจากยีนอื่น ๆ และปัจจัยแวดล้อมร่วมด้วย

แล้วทำไมผู้สูบบุหรี่ส่วนใหญ่ไม่เป็นมะเร็งปอด

ทีมวิจัยระบุว่า ไม่ใช่ทุกคนที่ได้รับปัจจัยเสี่ยงแบบเดียวกันจะพัฒนาเป็นมะเร็ง ผู้สูบบุหรี่ส่วนใหญ่ไม่เป็นมะเร็งปอด และผู้ไม่สูบบุหรี่บางคนก็เป็นมะเร็งปอดได้ โดยเหตุผลส่วนหนึ่งมีแนวโน้มเกี่ยวข้องอย่างมากกับพันธุกรรมที่สืบทอดมา

ข้อควรระวังคือ การทดลองนี้เป็นการศึกษาในหนูที่ใช้ DEN เพื่อเหนี่ยวนำมะเร็งตับ ไม่ใช่การทดลองควันบุหรี่ในมนุษย์ และไม่ได้หมายความว่าการสูบบุหรี่ไม่มีความเสี่ยง ควันบุหรี่ยังคงเป็นปัจจัยก่อมะเร็งที่สำคัญอย่างชัดเจน ผลการศึกษาช่วยยืนยันหลักการว่า เมื่อควบคุมการสัมผัสสารก่อมะเร็งให้เท่ากัน พันธุกรรมสามารถทำให้ความไวต่อมะเร็ง ชนิดการกลายพันธุ์ และการดำเนินโรคแตกต่างกันได้

ผลต่อการคัดกรองและการรักษาแบบเฉพาะบุคคล

นักวิจัยมองว่าผลการศึกษานี้มีนัยต่อทั้งการคัดกรองมะเร็งและการแพทย์แม่นยำ หรือ precision medicine

การประเมินความเสี่ยงและการคัดกรอง

ในอนาคต แนวทางป้องกันและคัดกรองอาจต้องคำนึงถึงพันธุกรรมที่สืบทอดมา รวมถึงความหลากหลายของประชากรให้มากขึ้น ผู้ที่มีภูมิหลังทางพันธุกรรมซึ่งไวต่อมะเร็งสูงอาจเป็นกลุ่มที่ควรได้รับการประเมินความเสี่ยง หรือพิจารณาคัดกรองเร็วขึ้นและถี่ขึ้นตามหลักฐานทางการแพทย์

อย่างไรก็ตาม งานวิจัยนี้ยังไม่ได้ให้เกณฑ์ตรวจคัดกรองสำหรับคนทั่วไป และไม่ควรนำผลจากหนูไปใช้ตัดสินความเสี่ยงของบุคคลโดยตรง การตรวจยีนควรพิจารณาร่วมกับประวัติครอบครัว ปัจจัยแวดล้อม และคำแนะนำจากบุคลากรทางการแพทย์

การเลือกการรักษา

ผลการทดลองยังชี้ว่า ผู้ป่วยที่มีภูมิหลังทางพันธุกรรมต่างกันอาจตอบสนองต่อการรักษาที่ทำลาย DNA เช่น เคมีบำบัดหรือรังสีรักษา แตกต่างกันได้ หากพันธุกรรมมีผลทั้งต่อกระบวนการกลายพันธุ์และเส้นทางสัญญาณที่ขับเคลื่อนเนื้องอก ยาชนิดเดียวกันก็อาจให้ผลไม่เหมือนกันในผู้ป่วยแต่ละราย

แนวคิดนี้สนับสนุนการพัฒนาการรักษาที่พิจารณาข้อมูลหลายชั้น ไม่ใช่ดูเฉพาะการกลายพันธุ์ในก้อนมะเร็ง แต่รวมถึงภูมิหลังทางพันธุกรรมของผู้ป่วยด้วย ทั้งนี้ยังจำเป็นต้องมีการวิจัยในมนุษย์เพิ่มเติมก่อนนำไปใช้เป็นแนวทางรักษาอย่างกว้างขวาง

ความหลากหลายในการวิจัย

การที่หนูซึ่งมีความหลากหลายทางพันธุกรรมใกล้เคียงกับมนุษย์ให้ผลลัพธ์ของเนื้องอกแตกต่างกันอย่างมาก ยังตอกย้ำว่าการวิจัยมะเร็งและการทดลองทางคลินิกควรครอบคลุมประชากรที่มีภูมิหลังหลากหลาย หากการศึกษาทำในกลุ่มคนที่มีพันธุกรรมคล้ายกันมากเกินไป ผลลัพธ์ที่ได้อาจไม่สะท้อนการตอบสนองของผู้ป่วยทั้งหมด

ดร.ซาราห์ เอต์เคน ผู้เขียนคนแรกของงานวิจัย สรุปว่า หากภูมิหลังทางพันธุกรรมมีผลทั้งต่อความเสี่ยงมะเร็งและเส้นทางวิวัฒนาการของเนื้องอก เราก็จำเป็นต้องทบทวนอย่างรอบคอบว่าจะคัดกรองและรักษาผู้ที่มีภูมิหลังทางพันธุกรรมแตกต่างกันอย่างไร

ท้ายที่สุด งานวิจัยนี้ไม่ได้บอกว่ายีนเป็นตัวกำหนดชะตาสุขภาพทั้งหมด แต่แสดงให้เห็นชัดขึ้นว่า มะเร็งเป็นผลจากการทำงานร่วมกันระหว่างพันธุกรรม ความเสียหายของ DNA และปัจจัยแวดล้อม การเข้าใจความสัมพันธ์นี้มากขึ้นอาจเปิดทางไปสู่การประเมินความเสี่ยงและการรักษาที่เหมาะกับแต่ละคนกว่าเดิม