เปิดโปงกลไกใหม่! ทำไมคนอ้วนบางรายตอบสนองต่อภูมิคุ้มกันบำบัดมะเร็งได้ดีกว่า

ความสัมพันธ์ระหว่างอาหารไขมันสูง, Lactobacillus johnsonii, และ Desaminotyrosine ในการส่งเสริมการถดถอยของเนื้องอกระหว่างการรักษาด้วย ICI

ข้อควรระวังที่สำคัญ: ปัจจุบันยังไม่มีงานศึกษาใดที่เชื่อมโยงทั้งสามองค์ประกอบนี้ (อาหารไขมันสูง, L. johnsonii, และ Desaminotyrosine/DAT) เข้าด้วยกันเป็นกลไกเดียว หลักฐานที่มีอยู่เป็นแนวทางการวิจัยที่แยกจากกันแต่สนับสนุนซึ่งกันและกัน:

1. Lactobacillus johnsonii เสริมประสิทธิภาพ ICI

• ความชุกของ L. johnsonii ในลำไส้มีความสัมพันธ์เชิงบวกกับการตอบสนองต่อ ICI ในมะเร็งหลายชนิด
• การป้อน L. johnsonii ทางปาก (Oral gavage) ในหนูทดลองช่วยเพิ่มการแทรกซึมของเซลล์ CD8+ T เข้าสู่เนื้องอก และทำให้เนื้องอกไวต่อการรักษาด้วย αPD-1 มากขึ้น
• ในมะเร็งเซลล์ตับ (Hepatocellular Carcinoma) ผู้ป่วยที่มีระดับ L. johnsonii ภายในเนื้องอกสูง มีความสัมพันธ์กับจำนวนเซลล์ CD8+ T ที่เป็น IFN-γ+PD-1+ ที่เพิ่มขึ้น และเมแทบอไลต์สำคัญที่พบคือ Nicotinic Acid (NA) ไม่ใช่ Desaminotyrosine
• L. johnsonii ยังสังเคราะห์กรด Chenodeoxycholic (CDCA) ซึ่งช่วยชะลอการดำเนินของมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่เกิดจากอาหารไขมันสูง

2. Desaminotyrosine (DAT) เป็นเมแทบอไลต์จากแบคทีเรียชนิดอื่น

• เมแทบอไลต์จากจุลินทรีย์ชื่อ Desaminotyrosine (DAT) ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของ ICI ได้โดยตรง การเสริม DAT ทางปากในหนูทดลองช่วยชะลอการเติบโตของเนื้องอกและเพิ่มประสิทธิภาพของยา anti-CTLA-4 และ anti-PD-1 โดยการกระตุ้นสัญญาณ Type I Interferon และเพิ่มจำนวนเซลล์ T และ NK Cell ที่ถูกกระตุ้นในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก
• อย่างไรก็ตาม DAT ผลิตโดยแบคทีเรียชนิดอื่นในลำไส้ (เช่น Clostridium orbiscindens) ไม่ใช่โดย L. johnsonii หลักฐานในปัจจุบันไม่ได้บ่งชี้ว่า L. johnsonii เป็นผู้ผลิต DAT

3. อาหารไขมันสูงช่วยคัดเลือก L. johnsonii

• ในบรรดาสายพันธุ์ Lactobacillus ต่างๆ L. johnsonii แสดงความต้านทานต่อการเกิดมะเร็งที่เกิดจากอาหารไขมันสูง (HFD) ได้ดีที่สุดในแบบจำลองหนู และมีเพียงแบคทีเรียที่มีชีวิตเท่านั้นที่มีฤทธิ์ต้านมะเร็ง ซึ่งบ่งชี้ว่ากระบวนการเมแทบอลิซึมของแบคทีเรียที่ยังทำงานอยู่มีความจำเป็น

สิ่งที่ยังไม่ได้รับการยืนยัน

• ยังไม่มีงานศึกษาที่ตีพิมพ์ใดที่แสดงให้เห็นวิถีทางโดยตรงที่ว่า อาหารไขมันสูง → การเพิ่มจำนวน L. johnsonii → การผลิต DAT → การเสริมประสิทธิภาพ ICI กลไกของ DAT และกลไกของ L. johnsonii นั้นมาจากกลุ่มวิจัยคนละกลุ่มและแบคทีเรียคนละชนิด
• ผลการเสริม ICI ของ L. johnsonii ดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับ Indole-3-Propionic Acid (IPA) ผ่านการปรับสภาพ Stemness ของเซลล์ CD8+ T หรือ Nicotinic Acid ไม่ใช่ Desaminotyrosine
• การทดลองทางคลินิก (NCT07191405) ที่กำลังดำเนินการอยู่กำลังทดสอบการใช้เคมีบำบัดร่วมกับภูมิคุ้มกันบำบัดและ L. johnsonii ในผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลาม ซึ่งอาจให้ความชัดเจนเพิ่มเติมในอนาคต

สรุป: หลักฐานสนับสนุนอย่างชัดเจนว่าอาหารไขมันสูงช่วยเพิ่มจำนวน L. johnsonii และ L. johnsonii ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพ ICI ได้โดยอิสระ (น่าจะผ่าน IPA หรือ Nicotinic Acid) ในขณะเดียวกัน เมแทบอไลต์จากจุลินทรีย์ Desaminotyrosine ก็ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพ ICI เช่นกันผ่านสัญญาณ Type I Interferon ความสัมพันธ์แบบสามทางที่คุณอธิบาย (อาหารไขมันสูง → L. johnsonii → DAT → เสริม ICI) ยังไม่ได้รับการยืนยันในเอกสารวิชาการที่มีระบบตรวจสอบโดยผู้ทรงคุณวุฒิว่าเป็นกลไกเดียวที่สอดคล้องกัน — ซึ่งอาจเป็นการรวมกันของสองวิถีทางของไมโครไบโอม-ICI ที่แตกต่างกัน