GCAR1 คืออะไร? เจาะลึก CAR-T ตัวแรกของโลกที่พัฒนาโดยนักวิจัยจากมหาวิทยาลัย Calgary และ McMaster ประเทศแคนาดา เพื่อรักษามะเร็งเนื้อเยื่อชนิดแข็ง

GCAR1 คืออะไร?

GCAR1 คือ ยีนบำบัดชนิด CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) รุ่นที่ 2 แบบ 'first-in-class' (เป็นรายแรกของโลกในกลุ่มเดียวกัน) ที่ถูกพัฒนาขึ้นโดยนักวิจัยจาก มหาวิทยาลัย Calgary และ มหาวิทยาลัย McMaster ในประเทศแคนาดา โดยออกแบบมาเพื่อรักษามะเร็งเนื้อเยื่อชนิดแข็งโดยเฉพาะ GCAR1 ถือเป็นนวัตกรรม 'Made in Canada' ชิ้นแรกของโลกที่ใช้เทคโนโลยี CAR-T ในการต่อสู้กับมะเร็งเนื้อเยื่อชนิดแข็ง

GCAR1 ทำงานอย่างไร? เล็งเป้าหมู่โปรตีน GPNMB

GCAR1 เล็งเป้าหมู่โปรตีนชื่อ GPNMB (glycoprotein non-metastatic melanoma protein B) ซึ่งเป็นโปรตีนผิวเซลล์ชนิด Type I transmembrane glycoprotein ที่ถูกควบคุมโดย MiTF transcription factor family โดย GCAR1 ใช้ทีเซลล์ (T cell) ที่ถูกเก็บมาจากตัวผู้ป่วยเอง (autologous) แล้วนำไปดัดแปลงพันธุกรรมด้วย lentiviral vector เพื่อให้ผลิตตัวรับ CAR ที่มี scFv binding domain ซึ่งเป็นส่วนที่ใช้ในการจดจำและจับกับโปรตีน GPNMB โดย scFv นี้มีต้นกำเนิดจาก monoclonal antibody ที่มีความจำเพาะต่อ GPNMB ของมนุษย์โดยสมบูรณ์

โปรตีน GPNMB พบได้ในปริมาณมากบนผิวเซลล์ของมะเร็งหลายชนิด อาทิ

• มะเร็งซาร์โคมาของเนื้อเยื่ออ่อนชนิด Alveolar Soft Part Sarcoma (ASPS)
• มะเร็งที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของ MiT/TFE fusion
• มะเร็งเซลล์ไต (Renal Cell Carcinoma: RCC) ในบางชนิดย่อย
• มะเร็งเต้านมชนิด Triple-Negative Breast Cancer (TNBC)
• มะเร็งซาร์โคมาชนิด Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma (UPS)
• มะเร็งสมองชนิด Glioblastoma (GBM)

ด้วยเหตุนี้ GPNMB จึงเป็นเป้าหมายที่ได้รับการทดสอบทางคลินิกแล้วว่าปลอดภัยในการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด

ผลการทดลองทางคลินิกเบื้องต้นในผู้ป่วยมะเร็งซาร์โคมา ASPS

• การทดลองในมนุษย์ครั้งแรก (first-in-human trial) เสร็จสิ้นในปี 2023
• มีผู้ป่วยเข้ารับการรักษาแล้ว 2 รายในโรงพยาบาล Arthur J.E. Child Comprehensive Cancer Centre ที่เมือง Calgary
• ผู้ป่วยรายแรก มีชีวิตยืนยาวขึ้นอีก 18 เดือน ก่อนที่จะเสียชีวิตจากโรคมะเร็ง
• ผู้ป่วยรายที่สอง พบว่าเนื้องอกยุบตัวอย่างมีนัยสำคัญ และยังคงตอบสนองต่อการรักษาอยู่ในปัจจุบัน
• นักวิจัยรายงานว่า GCAR1 เป็น CAR-T ชนิดแรกที่แสดงผลลัพธ์ที่มีแนวโน้มดีในการรักษา ASPS

ข้อควรทราบที่สำคัญ: ผลลัพธ์ดังกล่าวมาจากผู้ป่วยจำนวนน้อยมาก (n=2) และเป็นการรายงานผ่านสื่อ ไม่ใช่ข้อมูลที่ผ่านการตีพิมพ์ในวารสารทางการแพทย์ ข้อมูล Phase I ที่เข้มงวดยังไม่ได้ถูกเผยแพร่

มะเร็งชนิดอื่นที่กำลังอยู่ในการทดลอง Phase I/II

การทดลอง Phase I (NCT07297667) ซึ่งจะเริ่มในเดือนมีนาคม 2026 กำลังเปิดรับผู้ป่วยที่มีเนื้องอกชนิดแข็งที่กลับมาเป็นซ้ำหรือดื้อต่อการรักษาและมีการแสดงออกของโปรตีน GPNMB ดังต่อไปนี้ :

• Alveolar Soft Part Sarcoma (ASPS) – ข้อบ่งชี้แรก
• Renal Cell Carcinoma (RCC) – เฉพาะที่ไม่ใช่ชนิด clear cell
• Triple-Negative Breast Cancer (TNBC)

นอกจากนี้ยังมีการทดลองแยกสำหรับผู้ป่วย ASPS ที่กลับมาเป็นซ้ำอีกด้วย (NCT06813417)

ความท้าทายของ CAR-T ในการรักษามะเร็งเนื้อเยื่อชนิดแข็ง

CAR-T ประสบความสำเร็จอย่างสูงในการรักษามะเร็งเม็ดเลือด (เช่น มะเร็งเม็ดเลือดขาวและมะเร็งต่อมน้ำเหลือง) แต่การนำมาใช้กับมะเร็งเนื้อเยื่อชนิดแข็งนั้นเผชิญอุปสรรคใหญ่ๆ หลายประการ :

• สภาพแวดล้อมในเนื้องอกที่กดภูมิคุ้มกัน (Immunosuppressive TME): เนื้องอกชนิดแข็งสร้างสภาวะแวดล้อมที่เป็นปรปักษ์ต่อการทำงานของ CAR-T โดยมี Regulatory T cells, Myeloid-derived suppressor cells และไซโตไคน์ที่ยับยั้งการอักเสบเข้ามาขัดขวางการทำงานของ CAR-T
• การเคลื่อนที่และการแทรกซึมที่ต่ำ: CAR-T มีปัญหาในการเดินทางไปยังและแทรกซึมเข้าไปในก้อนเนื้องอกที่หนาแน่น
• ความหลากหลายและการสูญเสียแอนติเจน: เซลล์มะเร็งในเนื้องอกชนิดแข็งมักมีความหลากหลายทางแอนติเจน ทำให้เซลล์มะเร็งที่ไม่แสดงแอนติเจนสามารถรอดและทำให้โรคกลับมาเป็นซ้ำได้
• การขาดแอนติเจนที่จำเพาะต่อเนื้องอกอย่างแท้จริง: แอนติเจนเป้าหมายหลายชนิดยังพบบนเนื้อเยื่อปกติด้วย จึงเพิ่มความเสี่ยงของผลข้างเคียงแบบ on-target, off-tumor toxicity
• สิ่งกีดขวางทางกายภาพ: เนื้องอกมี Stroma ที่หนาแน่น, หลอดเลือดผิดปกติ, ภาวะขาดออกซิเจน และสารอาหารที่ผิดเพี้ยน ซึ่งทั้งหมดนี้ขัดขวางการเข้าถึงและการคงอยู่ของ CAR-T

GCAR1 ที่เล็งเป้าไปที่ GPNMB พยายามจะเอาชนะปัญหาเรื่องแอนติเจนที่จำเพาะ และผลลัพธ์เบื้องต้นชี้ให้เห็นว่ามันสามารถจัดการกับอุปสรรคเหล่านี้ได้ในผู้ป่วยบางราย