นักวิทยาศาสตร์ค้นพบ TEAD1 กักเก็บตัวเองบนดีเอ็นเอที่ไม่ทำงาน เผยชั้นเชิงใหม่ของการควบคุมมะเร็ง

การควบคุมการทำงานของยีนภายในเซลล์นั้นเปรียบเสมือนการเดินไต่เส้นด้ายที่ต้องอาศัยความสมดุลอย่างสูง ตลอดหลายปีที่ผ่านมา นักวิจัยมุ่งความสนใจไปที่วิธีที่เซลล์ 'เปิด' สวิตช์ยีน แต่การค้นพบครั้งใหม่จากมหาวิทยาลัย Johns Hopkins ได้เผยให้เห็นกลไกอันซับซ้อนในการทำให้ยีนเหล่านั้นอยู่ในสถานะ 'ปิด' อย่างปลอดภัย หัวใจสำคัญของการค้นพบอยู่ที่โปรตีนชื่อว่า TEAD1 ซึ่งเป็นที่รู้จักกันดีในฐานะผู้เล่นสำคัญในโรคมะเร็ง โดยทีมวิจัยพบว่ามันถูกควบคุมอย่างแข็งขันให้ไปรวมตัวกันอยู่ในแหล่งกักเก็บบนดีเอ็นเอส่วนที่ครั้งหนึ่งเคยถูกมองว่าเป็น 'ดีเอ็นเอขยะ'

การค้นพบนี้นำโดยห้องแล็บ Cai แห่ง Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health ซึ่งเป็นการเปิดเผยชั้นเชิงการควบคุมใหม่ในวิถีสัญญาณ Hippo (Hippo signaling pathway) ซึ่งเป็นตัวควบคุมขนาดของอวัยวะที่สำคัญ และมักถูกรบกวนในโรคมะเร็ง นับเป็นการขยายขอบเขตความเข้าใจของเราอย่างมีนัยสำคัญว่า เซลล์ใช้ Biomolecular Condensates ซึ่งเป็นออร์แกเนลล์ขนาดจิ๋วไร้เยื่อหุ้มที่เกิดจากการแยกเฟส ในการควบคุมกระบวนการพื้นฐานที่สุดของมันได้อย่างไร

แหล่งกักเก็บรูปแบบใหม่: ที่เก็บแบบเก็บเงียบ

บทบาทมาตรฐานของ TEAD1 เป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้ว เมื่อวิถี Hippo ถูกทำให้หยุดทำงาน โปรตีนพาร์ตเนอร์อย่าง YAP/TAZ จะเคลื่อนที่เข้าสู่นิวเคลียสและจับกับ TEAD1 พวกมันรวมตัวกันสร้างเป็น Transcriptional Condensates ซึ่งทำหน้าที่เป็นศูนย์กลางในการรวมรวมเครื่องมือที่จำเป็นเพื่อกระตุ้นยีนที่ผลักดันการแบ่งตัวของเซลล์ [2, 3] นี่คือขั้นตอนสำคัญที่มักนำไปสู่การเกิดมะเร็ง

อย่างไรก็ตาม ทีมจาก Johns Hopkins ได้ใช้เทคนิคการถ่ายภาพความละเอียดสูงและเทคนิคทางพันธุศาสตร์หลายแขนงในเซลล์มะเร็งไตที่ได้จากผู้ป่วย (renal cell carcinoma cells) จนค้นพบพฤติกรรมที่แตกต่างอย่างสิ้นเชิงของ TEAD1 พวกเขาพบว่า TEAD1 สามารถสร้าง condensates ของตัวเองขึ้นมาได้เช่นกัน แต่มันกลับมีหน้าที่ตรงกันข้ามกับศูนย์กลาง YAP/TEAD อย่างสิ้นเชิง นั่นคือโครงสร้างใหม่นี้ไม่มีกิจกรรมในการถอดรหัส (transcriptionally inactive) หมายความว่ามันไม่ได้มีส่วนร่วมในการกระตุ้นยีนแต่อย่างใด [10, 12]

และที่สำคัญยิ่งกว่านั้นคือ TEAD1 condensates เหล่านี้ไม่ได้กระจายตัวแบบสุ่มทั่วนิวเคลียส แต่มันมุ่งเป้าไปและจับกับ 'pericentromeric heterochromatin' ซึ่งเป็นบริเวณดีเอ็นเอที่อัดตัวแน่นและมีลำดับซ้ำๆ มักพบใกล้กับศูนย์กลางของโครโมโซม โดยโปรตีน TEAD1 จะใช้ส่วนที่ใช้จับกับดีเอ็นเอ (DNA-binding domain) เพื่อยึดเกาะกับตำแหน่งลำดับเฉพาะที่เรียกว่า MCAT motifs ซึ่งแทรกตัวอยู่ในดีเอ็นเอที่เงียบและอัดตัวแน่นนี้ การดึง TEAD1 มายึดไว้กับบริเวณจีโนมที่ไม่ทำงานนี้เอง ทำให้ condensates ทำตัวเป็นเสมือน 'แหล่งกักเก็บ' หรือ 'หลุมโมเลกุล' ที่กักกันโปรตีน TEAD1 ไว้ห่างจากโปรโมเตอร์ของยีนที่ทำงาน และป้องกันไม่ให้มันไปจับที่อื่นและเปิดสวิตช์ยีนอย่างไม่เหมาะสม [10, 12]

จะเกิดอะไรขึ้นเมื่อแหล่งกักเก็บเหล่านี้ถูกทำลาย?

คำถามสำคัญที่ตามมาคือ จะเกิดอะไรขึ้นเมื่อระบบกักเก็บนี้พังทลาย งานวิจัยนี้บ่งชี้ว่าหาก condensates เหล่านี้ถูกทำลาย โปรตีน TEAD1 ที่ถูกกักไว้จะถูกปลดปล่อยออกมา เป็นอิสระที่จะแพร่กระจายและไปจับกับดีเอ็นเอทั่วทั้งจีโนม ก่อให้เกิดการกระตุ้นยีนที่ผิดพลาดในที่สุด แนวคิดนี้เชื่อมโยงโดยตรงกับชีววิทยาของมะเร็ง เพราะบริเวณ pericentromeric heterochromatin เป็นหนึ่งในจุดแตกหักทางโครงสร้างที่พบบ่อยที่สุดในมะเร็งทั้งชนิดก้อนและมะเร็งทางโลหิตวิทยา การสูญเสียเสถียรภาพของพื้นที่ในจีโนมเหล่านี้เป็นตัวขับเคลื่อนความไม่เสถียรของจีโนมที่รู้จักกันดี และการค้นพบครั้งใหม่นี้ชี้ให้เห็นว่า การปลดปล่อยโปรตีนควบคุมการถอดรหัส เช่น TEAD1 อาจเป็นผลลัพธ์แฝงอีกประการหนึ่งที่ไม่เคยมีใครรู้มาก่อน

ในขณะที่ผลลัพธ์เฉพาะเจาะจงจากการทำลายแหล่งกักเก็บ TEAD1 โดยตรงยังอยู่ในระหว่างการตรวจสอบ งานวิจัยคู่ขนานอีกชิ้นหนึ่งได้พิสูจน์ให้เห็นถึงผลทางการรักษาจากการแทรกแซง condensates ที่เกี่ยวข้องแล้ว โดยการศึกษาอีกชิ้นหนึ่งได้แสดงให้เห็นว่า เปปไทด์ที่ได้มาจากตัว TEAD1 เองสามารถสกัดกั้นการก่อตัวของ YAP condensates ที่ส่งเสริมมะเร็งได้อย่างมีประสิทธิภาพ การรบกวนนี้กระตุ้นให้วิถีสัญญาณ AMPK (ตัวควบคุมเมตาบอลิซึมที่สำคัญ) กลับมาทำงานอีกครั้ง และสามารถยับยั้งการลุกลามของมะเร็งตับระยะแรกในแบบจำลองสัตว์ได้ นี่แสดงให้เห็นว่าหลักการของการมุ่งเป้าไปที่พลวัตของ condensates เพื่อรักษามะเร็งไม่เพียงแต่เป็นไปได้ แต่ยังมีประสิทธิภาพอย่างทรงพลังอีกด้วย

ต่อยอดสู่งานวิจัยภูมิทัศน์กว้างของ Condensates และแนวทางการรักษา

การค้นพบของ Johns Hopkins ได้เพิ่มชิ้นส่วนแนวคิดที่สำคัญให้กับสาขางานวิจัย Biomolecular Condensates ที่ก้าวหน้าอย่างรวดเร็ว เป็นที่ทราบกันอยู่แล้วว่าเซลล์มะเร็งได้เข้ายึดกระบวนการแยกเฟสของของเหลว-ของเหลว (liquid-liquid phase separation) เพื่อสร้าง 'transcriptional condensates' ที่ทำหน้าที่เป็น "จุดอ่อนสำคัญ" ในการเร่งการแสดงออกของยีนก่อมะเร็ง การค้นพบ แหล่งกักเก็บ แบบเก็บเงียบสำหรับ TEAD1 เผยให้เห็นเป็นครั้งแรกว่าเซลล์ใช้การแยกเฟสสำหรับกลไกการควบคุมทั้งสองด้าน ทั้งการกระตุ้นและการกักเก็บ

นี่เป็นการขยายภูมิทัศน์ของเป้าหมายการรักษาจากหนึ่งกลไกเป็นสองกลไกที่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ:

• การสกัดกั้น Activating Condensates: กลยุทธ์ที่ใช้กันอยู่เดิมนี้มุ่งเน้นไปที่การทำลายหยดของเหลวระดับโมเลกุลที่ขับเคลื่อนการเจริญเติบโตของมะเร็ง เช่น YAP/TEAD หรือหยดอื่นๆ ที่คล้ายคลึงกัน ขณะนี้มีสารยับยั้ง TEAD หลายตัว เช่น BGC-515 ที่อยู่ในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 สำหรับมะเร็งเยื่อหุ้มปอด (mesothelioma) แล้ว และแนวทางการใช้เปปไทด์จาก TEAD1 เพื่อแยกชิ้นส่วน YAP condensates ก็เป็นอีกหนึ่งตัวอย่างที่ทรงพลังในขั้นตอนก่อนคลินิก

• การแทรกแซง Repressive Condensates: การค้นพบแหล่งกักเก็บ TEAD1 เปิดโอกาสทางตรรกะใหม่ให้กับการรักษา โดยเราอาจออกแบบการบำบัดให้ไปเพิ่มเสถียรภาพให้กับ condensates ที่เป็น 'สวิตช์ปิด' เหล่านี้ เพื่อล็อคโปรตีนก่อมะเร็งอย่าง TEAD1 ให้อยู่ในสถานะกักเก็บที่ไร้พิษภัย ในทางกลับกัน สำหรับโปรตีนที่ทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งเนื้องอก การป้องกันไม่ให้พวกมันถูกกักเก็บในแหล่งเก็บเช่นนี้อาจเป็นทางหนึ่งในการฟื้นฟูกิจกรรมการต้านมะเร็งของมันกลับคืนมา

ผลงานจากห้องแล็บ Cai แห่ง Johns Hopkins จึงไม่เพียงมอบการค้นพบโครงสร้างใหม่ของเซลล์ แต่มันยังมอบหลักการใหม่ของการควบคุมทางชีววิทยาให้กับเราอีกด้วย มันแสดงให้เห็นว่าการตัดสินใจ 'เปิด' ยีนของเซลล์นั้น ถูกจับคู่กับกระบวนการที่แข็งขันพอๆ กันในการทำให้แน่ใจว่ายีนนั้นจะยังคง 'ปิด' อยู่ และทั้งสองกระบวนการนั้นถูกควบคุมด้วยฟิสิกส์พื้นฐานเดียวกัน นั่นคือการแยกเฟส นี่เป็นการปูทางไปสู่ยารักษามะเร็งยุคใหม่ที่ไม่ได้เพียงแค่บล็อกจุดทำงานของโปรตีน แต่เป็นการปรับโปรแกรมหยดของเหลวระดับโมเลกุลที่ควบคุมตำแหน่งและการทำงานของมันโดยตรง