Vad COMPARE-studien visar om CAR-T vid svårbehandlad reumatoid artrit

Resultaten från COMPARE-studiens fas 1 ger en intressant men mycket tidig signal om att CD19-riktad CAR-T-behandling kan få betydelse vid svårbehandlad reumatoid artrit (RA). Sex vuxna med aktiv, ACPA-positiv sjukdom som inte hade svarat på flera biologiska eller målinriktade behandlingar fick lymfocytreducerande cytostatikabehandling följd av en enda infusion av mivocabtagene autoleucel – även kallad miv-cel eller KYV-101. Sjukdomsaktiviteten minskade tydligt hos samtliga sex, och tre behövde inte längre RA-medicin vid slutet av den rapporterade observationsperioden. 1

Det är anmärkningsvärt eftersom deltagarna tillhörde en grupp med särskilt svårbehandlad sjukdom. Men studien visar inte att miv-cel botar RA, är säkrare än befintliga behandlingar eller kan ersätta etablerad B-cellsbehandling.

En möjlig immunologisk omstart

Miv-cel är en autolog, helt human CAR-T-behandling riktad mot CD19 – en markör på B-celler. Tanken är att behandlingen ska slå ut sjukdomsdrivande B-celler mer fullständigt än konventionell B-cellsutarmning och därefter låta immunförsvaret byggas upp på nytt.

I den rapporterade patientgruppen försvann perifera B-celler nästan helt efter behandlingen. När de senare återkom bestod de huvudsakligen av så kallade naiva B-celler, alltså mindre mogna celler, snarare än en enkel återbildning av den tidigare B-cellsrepertoaren. Forskarna tolkar mönstret som förenligt med en immunologisk omstart: sjukdomsdrivande B-celler kan ha rensats bort och ersatts av nybildade, mindre differentierade celler. 35

Även antikroppsdata stöder den biologiska hypotesen. Nivåerna av ACPA och olika typer av reumatoidfaktor minskade kraftigt, med rapporterade medianminskningar på över 90 procent. I en uppdaterad presentation hade fyra deltagare en varaktigt normaliserad ACPA-nivå. 335 Det talar för minskad aktivitet från de autoantikroppsbildande processerna, men visar ännu inte att försvunna antikroppar säkert förutsäger permanent klinisk remission.

Minskad sjukdomsaktivitet – och mindre behov av läkemedel

Alla sex deltagare fick betydligt lägre RA-aktivitet, med färre ömma och svullna leder samt mindre ledinflammation. 136 Uppdaterade resultat beskrev också en ACR70-respons hos 66,6 procent vid vecka 36. Det motsvarar dock endast fyra av sex patienter och ska inte tolkas som en tillförlitlig responsfrekvens för en större RA-population. 836

Tre deltagare var utan RA-medicinering vid observationens slut. 1 Det är en viktig signal för idén om en engångsbehandling, men studien var liten, öppen och saknade kontrollgrupp. Därför går det inte att avgöra hur mycket av effekten som berodde på den lymfocytreducerande behandlingen, själva CAR-T-cellerna, ändringar i övrig medicinering eller den naturliga variationen vid svår RA.

Responsen var inte heller nödvändigtvis enhetlig eller permanent. Längre uppföljning behövs för att visa hur ofta sjukdomen återkommer, om typen av B-celler som återbildas kan förutsäga återfall och om patienter som får återfall kan behandlas på nytt på ett säkert sätt.

Tidiga säkerhetsdata är lugnande – men otillräckliga

De tidiga säkerhetsresultaten var gynnsamma i den lilla gruppen. Cytokinfrisättningssyndrom (CRS) förekom, men händelserna var lindriga till måttliga; en rapport beskrev fyra fall av grad 1 och två av grad 2. 5 Inget allvarligt CRS eller fall av ICANS – neurotoxicitet kopplad till immuncellsbehandling – rapporterades i de tidiga resultaten. 338

Det är lugnande, men inte tillräckligt för att fastställa risknivån. Sex patienter är alldeles för få för att upptäcka ovanliga men allvarliga komplikationer. Om inga svåra CRS-fall inträffar i en grupp på sex personer är den observerade frekvensen noll, men den verkliga risken i en större patientgrupp kan fortfarande vara kliniskt betydelsefull.

Den lilla studien kan inte heller beskriva sena risker på ett tillförlitligt sätt. Det gäller bland annat infektioner, långvarigt låga B-cellsnivåer, hypogammaglobulinemi – för låga nivåer av antikroppar i blodet – försämrat vaccinsvar och andra sena effekter. Infektioner har generellt lyfts fram som en viktig komplikation efter CAR-T-behandling. 21

Därför är rituximab den viktiga jämförelsen

Nästa del av COMPARE är utformad för att jämföra miv-cel med rituximab, en etablerad behandling som slår ut B-celler genom att rikta sig mot CD20. Studien ska inte bara följa sjukdomsaktiviteten, utan också hur djupt och länge B-cellerna försvinner, vilka celltyper som återkommer och hur återbildningen ser ut. 715

Jämförelsen är relevant eftersom rituximab redan fungerar som en viktig referens vid antikroppspositiv RA. Tidigare forskning visar att seropositiva patienter, inklusive personer med ACPA-positiv sjukdom, i genomsnitt svarar bättre på rituximab än seronegativa patienter. 2931

Den centrala frågan är om CD19-riktade CAR-T-celler kan ge en djupare eller mer varaktig remission än anti-CD20-behandling – och om de kan minska sjukdomsrelaterade autoantikroppar mer fullständigt. Den registrerade studien omfattar särskilt ACPA-serokonversion som utfallsmått, definierat som en ACPA-nivå under 20 mU/ml vid vecka 16. 32

Kan ACPA-serokonversion leda till snabbare godkännande?

Det går inte att säga ännu. ACPA-serokonversion kan bli en användbar biomarkör om framtida studier visar ett stabilt samband mellan normaliserade antikroppsnivåer och kliniskt meningsfulla, varaktiga förbättringar av RA. Men ett biomarkörresultat från en liten tidig studie räcker inte i sig för att etablera ett surrogatmått som accepteras av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA eller för att motivera ett påskyndat godkännande.

Fas 1-resultaten från COMPARE motiverar fortsatt prövning av miv-cel som en möjlig engångsbehandling med immunologisk omstart för personer med extremt svårbehandlad, ACPA-positiv RA. Den mest hållbara slutsatsen är mer begränsad: behandlingen gav en uppmuntrande klinisk och immunologisk signal hos sex patienter, medan de viktigaste frågorna för patienterna – hur länge effekten varar, hur behandlingen står sig mot rituximab, vilka långsiktiga immunrisker som finns och vilka som svarar bäst – fortfarande är obesvarade.