Genetisk studie pekar ut en ny möjlig väg till fetalt hemoglobin

Fetalt hemoglobin (HbF) är den form av hemoglobin som dominerar före födseln och normalt ersätts av vuxenhemoglobin efter födseln. Forskare vid Boston Children’s Hospital, Dana-Farber Cancer Institute och Broad Institute har pekat ut en möjlig BACH2–NRF2-väg som påverkar HbF. Upptäckten kan öppna ett nytt spår i forskningen om sicklecellsjukdom och beta-talassemi, men visar inte att en behandling riktad mot vägen är säker eller effektiv hos patienter.49

Från genetiska samband till en möjlig mekanism

Forskarna analyserade genetiska skillnader och HbF-nivåer hos 28 279 personer med olika genetisk bakgrund. Studien identifierade 91 oberoende genetiska samband i 12 områden av arvsmassan och pekade ut BACH2 som en möjlig regulator av HbF.

En variant kopplad till högre HbF-nivåer var också förknippad med lägre uttryck av BACH2. Det gav forskarna en hypotes att pröva: om BACH2 normalt bromsar HbF-produktionen, skulle mindre aktivitet hos BACH2 kunna göra det lättare att öka HbF. Riktade försök där BACH2 påverkades gav stöd för dess funktionella roll, utöver det genetiska sambandet.

Så kan BACH2 och NRF2 samverka

Den föreslagna modellen är att BACH2 håller tillbaka aktiveringen av generna som kodar för gammaglobinkedjorna i HbF. När BACH2 minskar får NRF2 större möjlighet att binda till kromatinet och bidra till att aktivera dessa gener.

Det kan förklara hur ärftliga variationer som påverkar BACH2 också kan påverka HbF. Resultaten ger stöd för både det genetiska sambandet och den föreslagna mekanismen. De visar däremot inte att vägen redan har validerats som behandling hos människor.

Varför fyndet väcker intresse

HbF beskrivs som en frisk form av hemoglobin som inte bildar de skärformade blodkroppar som kännetecknar sicklecellsjukdom. Att öka HbF är därför ett etablerat behandlingsmål vid sicklecellsjukdom och beta-talassemi, sjukdomar som påverkar det vuxna hemoglobinet.34

Casgevy använder en strategi som påverkar BCL11A för att återaktivera HbF. BACH2–NRF2 verkar reglera HbF via en annan väg, oberoende av BCL11A.49 Det gör den nya mekanismen intressant som ett möjligt ytterligare forskningsmål, men resultaten visar inte att behandlingar riktade mot båda vägarna skulle ge bättre effekt. Inte heller är säkerheten med att påverka BACH2 i blodstamceller fastställd.89

Flera frågor återstår

Innan BACH2–NRF2 kan bedömas som en möjlig behandlingsstrategi behöver forskningen visa om effekten går att framkalla på ett tillförlitligt och varaktigt sätt. Man behöver också undersöka hur en förändring av vägen påverkar blodstamcellernas funktion och om metoden är säker.

Fynden visar biologisk potential, inte att patienter har nytta av en sådan behandling eller att den kan rekommenderas kliniskt.8