Allvarliga immunreaktioner stoppar Novartis och BMS:s CAR-T-studier

Ett allvarligt men ännu ofullständigt förklarat säkerhetstecken

Pausarna speglar en allvarlig immuntoxisk signal inom autoimmun CAR-T-behandling – men de visar inte att snabbare tillverkning är orsaken. Novartis har identifierat tre fall av immune effector cell-associated hemophagocytic syndrome, IEC-HS, med rap-cel och stoppat utveckling och nyrekrytering i det autoimmuna programmet. Bolagets onkologiska studier fortsätter. BMS har i sin tur pausat nyrekryteringen till studier av zola-cel efter att rutinmässig uppföljning visat nya, övergående inflammationshändelser. Beslutet ska ses mot bakgrund av ett tidigare IEC-HS-fall. 121314

Vad är IEC-HS?

IEC-HS är ett fördröjt och dysreglerat hyperinflammatoriskt syndrom som kan uppstå efter cellterapi. Tillståndet är besläktat med makrofagaktiveringssyndrom och HLH, hemofagocytisk lymfohistiocytos – ett tillstånd där immunförsvaret blir kraftigt överaktivt.

Tecken kan vara:

• ihållande feber,
• mycket kraftigt förhöjda ferritinnivåer,
• brist på blodkroppar, så kallade cytopenier,
• leverpåverkan,
• koagulationsrubbningar och
• i allvarliga fall svikt i flera organ.

IEC-HS betraktas som potentiellt dödligt. Däremot har ingen tillförlitlig dödlighetssiffra för de små autoimmuna CAR-T-materialen i Novartis och BMS:s program offentliggjorts. Den centrala frågan är alltså syndromets möjliga svårighetsgrad – inte att en viss dödlighet redan har visats i något av programmen.

Novartis granskar tre fall av rap-cel

Novartis beslut kom efter tre IEC-HS-fall i det breda reumatologi- och neurologiprogrammet för rap-cel, även kallat YTB323. Studierna omfattar bland annat systemisk lupus erythematosus, systemisk skleros, myastenia gravis och multipel skleros. Onkologiska studier ingår inte i stoppet. 1213

Bolaget granskar både de enskilda fallen och samlade data om säkerhet, farmakokinetik och hur snabbt och länge CAR-T-cellerna expanderar i kroppen. Syftet är att identifiera eventuella riskfaktorer och åtgärder som kan minska risken innan man tar ställning till om rekryteringen ska återupptas – och i så fall med vilka protokollvillkor. Något offentligt datum för en återstart har inte fastställts. 1214

BMS ser över inflammationshändelser med zola-cel

BMS har beskrivit de nyupptäckta händelserna som inflammatoriska, övergående och reversibla. Trots det har bolaget frivilligt pausat nyrekryteringen medan hela datamaterialet gås igenom. 14

Det tidigare IEC-HS-fallet gör det viktigt att klarlägga om de nya händelserna ingår i samma biologiska spektrum eller om det rör sig om ett separat och hanterbart inflammatoriskt fenomen. Något offentligt bevis för ett sådant orsakssamband finns ännu inte.

Kan snabbare tillverkning spela in?

Det är en möjlig mekanistisk förklaring, men inte en fastställd slutsats.

Novartis T-Charge-plattform är utformad för att minska tiden som T-cellerna odlas utanför kroppen. Tanken är att bevara T-celler som är mindre differentierade och mindre uttröttade. 13 BMS:s NEX T-plattform har ett liknande strategiskt mål: snabbare tillverkning och en produkt med bättre förmåga att föröka sig.

Mer vitala celler kan expandera kraftigare efter infusion. Det kan ge effektivare och mer långvarig utslagning av B-celler, vilket potentiellt kan förbättra behandlingseffekten. Samtidigt är det biologiskt möjligt att en kraftigare expansion förstärker cytokinmedierad inflammation och därmed vissa toxiciteter.

Men inget av bolagen har offentligt visat att T-Charge eller NEX T orsakade IEC-HS-fallen. Hypotesen är därför fortfarande föremål för utredning.

Hur står sig konkurrenterna?

Cabaletta Bios rese-cel har i de rapporterade autoimmuna studierna uppvisat främst ingen eller låggradig cytokinfrisättningssyndrom, CRS, och mycket få fall av ICANS, den neurologiska toxicitet som kan uppstå efter immunförstärkande cellterapi. Resultaten har bland annat använts för att argumentera för behandling i öppenvård. I en tidig kohort utan förbehandling rapporterade bolaget inga dosbegränsande toxiciteter eller ICANS och ett övergående fall av CRS grad 1. 911

Miltenyi Biomedicines program med zorpo-cel stöds av den publicerade CASTLE-studien, där säkerheten överlag beskrevs som acceptabel. En dosbegränsande toxicitet rapporterades i studiens första fas. 5

Inget av dessa offentliga material har lett till en motsvarande bred paus i rekryteringen på grund av IEC-HS. Det är ett uppmuntrande tecken, men inte ett bevis på en säkerhetsfördel. Studierna skiljer sig åt när det gäller patientgrupper, doser, förbehandling, uppföljning och tillverkningsprocesser. Dessutom kan sällsynta biverkningar bli synliga först när betydligt fler patienter har behandlats. 5

Cellares-affären var en separat fråga

BMS:s beslut att avsluta samarbetet med Cellares ska inte blandas ihop med den kliniska säkerhetsgranskningen av zola-cel.

Avtalet, värt upp till 380 miljoner dollar, skulle ge BMS utökad kapacitet för tillverkning av den godkända CAR-T-behandlingen Breyanzi i USA, EU och Japan. BMS uppgav att Cellares automatiserade tillverkningsplattform Cell Shuttle inte kunde uppfylla kraven för produktion av Breyanzi i kommersiell skala. 78

Det handlar därmed om ett problem med plattformens produktions- och uppskalningsförmåga – inte om ett offentliggjort patientsäkerhetsfynd kopplat till Breyanzi.