MR-bilder kan visa hjärnförändringar minst sju år före synliga amyloidplack

Hjärnan kan förändras långt innan PET visar amyloid

En analys ledd av forskare vid Universitetet i Oslo antyder att strukturella förändringar i hjärnan kan uppträda minst sju år innan amyloidplack nått en nivå som tydligt kan upptäckas med PET. Forskarna kombinerade upprepade MR- och amyloid-PET-undersökningar av personer utan kognitiva symtom och tittade sedan bakåt på vad som hade hänt före den tidpunkt då vissa deltagare passerade en hög amyloidnivå.

En viktig brasklapp är att arbetet som finns registrerat i PubMed anges som ett förtryck från bioRxiv, inte som en publicerad artikel i Nature Neuroscience. Resultaten är därför intressanta, men ännu inte likvärdiga med slutsatser från en sakkunniggranskad tidskrift.

Vad forskarna såg

De deltagare som senare utvecklade hög amyloidbelastning hade redan tidigare skillnader i hjärnbarkens struktur på MR. Förändringarna syntes i undersökningar som hade gjorts minst sju år innan deras PET-bilder passerade den aktuella tröskeln för hög amyloidnivå. Det antyder att den biologiska process som senare hänger samman med positiv amyloid-PET kan lämna strukturella spår innan den konventionella bilddiagnostiken visar en större plackmängd.

Det betyder däremot inte att all uttunning av hjärnbarken är ett tidigt tecken på Alzheimers sjukdom. Hjärnbarken förändras normalt med åldern, och tidigare forskning har kopplat dess tjocklek till bland annat amyloid, tau, kärlbelastning och andra faktorer. Hos kognitivt friska 70-åringar har en studie exempelvis funnit att uttunningstakten i områden som ofta påverkas vid Alzheimers var kopplad till kärlbelastning, men inte till amyloidstatus.

Så följdes förändringarna över tid

Analysen omfattade:

• 4 570 longitudinella MR-undersökningar
• 1 684 amyloid-PET-undersökningar
• Data från tre kognitivt friska grupper
• Upprepade mätningar under perioder på nästan 20 år

I stället för att tolka en enskild hjärnbild som ett besked studerade forskarna förändringarnas förlopp. De jämförde hjärnbarkens tjocklek och hur den förändrades hos personer som senare blev hög-amyloida på PET med motsvarande utveckling hos personer som förblev amyloidnegativa. MR-undersökningarna i jämförelsen hade gjorts före övergången till hög amyloidnivå.

Det longitudinella upplägget är centralt. En tvärsnittsstudie kan visa att två grupper skiljer sig åt vid ett visst tillfälle. Upprepade undersökningar kan däremot visa om mönstret eller takten i förändringarna skiljer sig redan innan en senare biologisk händelse.

Varför fyndet utmanar en vanlig tolkning av amyloid-PET

Amyloid-PET används ofta för att upptäcka större mängder fibrillära amyloidplack. Men undersökningen blir positiv först när amyloidbelastningen nått en nivå som metoden och den valda tolkningsgränsen kan upptäcka. En negativ eller låg PET-signal kan därför betyda att plackmängden ännu inte går att se – inte nödvändigtvis att Alzheimersrelaterade processer inte har börjat.

Resultaten från Oslo visar inte att förändringar i hjärnbarken orsakar amyloidansamling, och inte heller att förändringarna är specifika för Alzheimers sjukdom. Däremot ifrågasätter de en förenklad bild där den första positiva amyloid-PET-undersökningen betraktas som sjukdomsprocessens början. Strukturella förändringar kan redan vara på gång då.

Vad kan hända före PET-synliga plack?

Studien kan inte avgöra vilken förklaring som är riktig. Möjliga mekanismer är bland annat:

• Amyloid under PET-metodens känslighetsgräns: lösliga amyloidformer eller mindre mängder inlagrad amyloid kan påverka nervceller innan plack blir synliga.
• Tauförändringar: taupatologi kan bidra till förändringar i hjärnbarken självständigt eller tillsammans med amyloid som ännu inte kan upptäckas med PET.
• Påverkan på synapser och nervceller: tidiga störningar i kommunikationen mellan nervceller kan förändra hjärnans struktur innan tydliga symtom uppstår.
• Inflammation, kärlskador eller ämnesomsättningssjukdomar: sådana processer kan påverka hjärnan och samtidigt öka risken för kognitiv sjukdom.
• Normalt eller accelererat åldrande: en del av uttunningen kan spegla åldrande snarare än en specifik sjukdom.

Andra bilddiagnostiska studier har också visat att sambanden mellan hjärnbarkens tjocklek, amyloid och tau kan se olika ut hos kognitivt friska äldre. Det understryker att uttunning bör ses som en biologisk signal – inte som en fristående diagnos. Resultat om kärlbelastning visar på samma behov av försiktighet: MR-förändringar ska inte automatiskt tillskrivas amyloid.

Vad tidigare upptäckt skulle kunna innebära

Om fyndet upprepas i sakkunniggranskade studier och blir tillräckligt träffsäkert för enskilda personer skulle återkommande MR-undersökningar kunna hjälpa forskare att följa personer innan symtom eller hög amyloidbelastning på PET uppträder. MR skulle då kunna kombineras med blodbaserade biomarkörer, kognitiva tester, genetisk riskinformation samt tau- och amyloidavbildning.

En tidigare biologisk uppföljning skulle bland annat kunna hjälpa forskare att:

• hitta lämpliga deltagare till preventionsstudier,
• mäta sjukdomsförlopp innan mer omfattande symtom utvecklas,
• testa behandlingar i ett tidigare skede,
• skilja Alzheimersrelaterade förändringar från kärl- och åldersrelaterade förändringar,
• avgöra vilka tidiga signaler som faktiskt förutsäger framtida försämring.

För närvarande finns det inget stöd för att använda uttunning av hjärnbarken på en vanlig MR-undersökning som ett brett screeningtest eller som diagnos på Alzheimers sjukdom. Den avgörande frågan är om en tidigare upptäckt – och åtgärder utifrån den – verkligen förbättrar hälsoutfallen.

GLP-1-läkemedel: lovande signaler men olika resultat

Tidpunkten för upptäckt har också betydelse för behandlingsforskningen. Ett läkemedel kan testas först när symtom och etablerad sjukdomsbiologi redan finns, trots att processen kan ha börjat flera år tidigare.

En mindre studie av injicerat liraglutid rapporterade en möjlig minskning av volymförlusten i hjärnregioner som är sårbara vid Alzheimers, tillsammans med en signal om långsammare kognitiv försämring. Resultaten är intressanta, men utgör fortfarande en tidig bilddiagnostisk och klinisk signal – inte ett bevis för att liraglutid är en effektiv behandling mot Alzheimers sjukdom.

De större fas 3-studierna EVOKE och EVOKE+ gav ett annat resultat för oralt semaglutid. I studierna, som genomfördes vid 566 centra, randomiserades 3 808 deltagare till dagligt oralt semaglutid i doser på upp till 14 milligram eller placebo. Efter 104 veckor bromsade semaglutid inte den kognitiva eller funktionella försämringen jämfört med placebo hos personer med tidig symtomgivande Alzheimers sjukdom.

Det bevisar inte att alla GLP-1-läkemedel är verkningslösa vid Alzheimers. Resultaten visar att oralt semaglutid, vid den testade dosen och behandlingstiden och i den undersökta gruppen, inte gav någon klinisk nytta. Skillnaderna mellan liraglutid och semaglutid kan hypotetiskt bero på den specifika molekylen, dosen, exponeringen, injektion jämfört med tablett, när behandlingen sätts in, sjukdomsstadiet eller hur mycket aktiv substans som når relevanta mål i hjärnan. Detta är forskningshypoteser – inte slutsatser som studierna har fastställt.

Den större luckan i forskningen

MR-resultaten och GLP-1-studierna pekar från olika håll på samma problem: Alzheimersrelaterad biologi kan börja tyst, medan tillförlitlig upptäckt och kliniska prövningar ofta inleds senare.

Framtida forskning behöver visa vilka tidiga strukturella förändringar som är specifika och förutsägande, validera lättillgängliga biomarkörer, upprepa Oslo-resultatet i sakkunniggranskade studier och undersöka om behandling innan en större plackbelastning kan bevara kognitionen.

Tills dess bör MR-signalen på sju år främst ses som ett tecken på att Alzheimers sjukdoms biologiskt påvisbara tidslinje kan börja tidigare än vad amyloid-PET ensamt visar. Den är ännu inte en färdig diagnosmetod eller behandlingsväg.