Gemensam mekanism bakom både Alzheimers och barn-demens funnen

Forskningen visade på "dominerande och kontextberoende roller för medlemmar av MITF/TFE-familjen som huvudsakliga drivkrafter bakom mikroglaspecifika epigenetiska och transkriptionella förändringar till följd av lysosomal stress" . Avgörande nog hittades samma MITF/TFE-strömbrytare aktiverade i mikroglia från mänskliga Alzheimerspatienter, vilket bekräftar den molekylära överlappningen mellan de två tillstånden .

Inifrån-och-ut kontra utifrån-och-in neurodegeneration

Denna upptäckt omformar den grundläggande riktningen för neurodegeneration. Många forskare trodde tidigare att extracellulära amyloida plack orsakar lysosomalt misslyckande "utifrån och in" . UC San Diego-teamet visade istället att skadan kan uppstå direkt inifrån cellen – lysosomal dysfunktion är i sig tillräcklig för att utlösa neurodegeneration, vilket demonstreras av den tydliga genetiska orsaken vid MPS IIIA .

Detta stödjer en "inifrån-och-ut-modell" där intracellulärt lysosomalt misslyckande är en primär drivkraft för sjukdomen, inte bara en nedströmseffekt av extracellulär patologi.

Nya behandlingsstrategier: Rikta in sig på det lysosomala programmet

Resultaten antyder en grundläggande förändring i läkemedelsutvecklingsstrategi. De flesta nuvarande läkemedel som riktar sig mot mikroglia fokuserar på celluytans receptorer. Forskarna föreslår istället att rikta in sig på det intracellulära lysosomala programmet . Genom att modulera MITF/TFE-genetiska strömbrytare kan forskare kanske hålla mikroglia i ett skyddande tillstånd och förhindra att de skadar hjärnan.

Teamet fann också att mikroglia försöker minimera skadan tidigt i sjukdomsförloppet innan de blir överväldigade, vilket pekar på vikten av tidig intervention .