Samma DNA-skada kan leda till olika cancer – generna spelar en större roll än väntat

• Forskarna använde fyra genetiskt olika musstammar. Deras samlade genetiska variation motsvarade ungefär den variation som kan ses mellan människor .
• Alla möss fick samma engångsdos av levercancergenet diethylnitrosamin (DEN) vid samma ålder, 15 dagar, och under identiska laboratorieförhållanden . DEN är ett ämne som kan förekomma i tobaksrök och vissa processade livsmedel och som orsakar DNA-skador i leverceller .
• Forskarna sekvenserade arvsmassan i nästan 600 tumörer och återskapade hur tumörerna hade utvecklats från den första cancerdrivande mutationen .

Samma slutpunkt – olika vägar dit

I alla musstammarna fick tumörerna nästan alltid en så kallad drivermutation som aktiverade samma MAPK-signalväg, ett biologiskt system som kan stimulera celltillväxt. Men den ärftliga genetiska bakgrunden påverkade hur mutationen i sin tur förändrade andra cancersamband i cellen.

Forskarna såg också en tydlig tendens till fördubbling av hela arvsmassan – så kallad helgenomduplicering – i vissa genetiska bakgrunder, men inte i andra .

Professor Odom sammanfattade fyndet så här: ”Cancer uppstår inte helt av en slump. Även om tumörer ofta når samma biologiska slutpunkt avgör individens genetiska bakgrund vilken väg de tar dit” .

Hur ärftliga gener påverkar DNA-skador och cancerrisk

Cancer uppstår när DNA samlar på sig förändringar som får celler att växa okontrollerat . Miljöfaktorer som tobaksrök och solljus påverkar hur mycket DNA-skada som uppstår. Ärftliga genetiska skillnader kan däremot påverka hur många mutationer som samlas på hög och hur cellerna reagerar på skadan .

Det kan ske på flera nivåer:

• Ärftliga cancergener: Förändringar i exempelvis tumörsuppressorgener, onkogener och gener som styr DNA-reparation kan ge hög risk för vissa cancerformer .
• Vanliga genetiska variationer: De flesta människors cancerrisk beror inte på en enda sällsynt genförändring med mycket stark effekt. I stället bidrar många vanliga variationer i arvsmassan till ett spektrum av större eller mindre känslighet .
• Samspel mellan gener och miljö: Även personer som bär på en ärftlig cancerpredisponerande genvariant kan ha olika faktisk risk, eftersom andra genetiska och miljömässiga faktorer också spelar in .

Att bära på en ärftlig genförändring innebär alltså inte att cancer är oundviklig. Det betyder att risken kan vara förhöjd .

Därför får inte alla rökare lungcancer

Forskarna kopplar uttryckligen resultaten till den välkända skillnaden mellan exponering och sjukdom: ”Alla som utsätts för samma miljöriskfaktorer utvecklar inte cancer. De flesta rökare får inte lungcancer – och vissa icke-rökare får lungcancer. Orsaken hänger nästan säkert samman med vår ärftliga genetiska uppsättning” .

Tidigare studier på människor har haft svårt att visa ett tydligt orsakssamband. Människor skiljer sig åt när det gäller livsstil, miljö och hur mycket eller hur länge de har utsatts för en riskfaktor. Därför är det svårt att skilja genetikens betydelse från andra faktorer .

Genom att ge mössen samma exponering under kontrollerade förhållanden kunde forskarna däremot visa att genetisk bakgrund i sig påverkar tumörkänslighet, vilka mutationer som uppstår och hur tumörer utvecklas . Det betyder inte att resultaten direkt kan översättas till en enskild människas risk, men de ger ett tydligare biologiskt stöd för att samma DNA-skada kan få olika följder i olika kroppar.

Vad kan resultaten betyda för screening och behandling?

Forskarna beskriver resultaten som betydelsefulla för framtida cancerscreening och precisionsmedicin .

Mer träffsäker riskbedömning

Framtida strategier för förebyggande arbete och screening kan behöva ta större hänsyn till ärftlig genetik och genetisk variation mellan befolkningsgrupper . Personer med genetiska profiler som innebär särskilt hög känslighet skulle i framtiden kunna erbjudas tidigare eller tätare kontroller – om kliniska studier visar att det förbättrar vården.

Behandlingar kan fungera olika

Studien väcker också frågor om behandlingar som skadar DNA, till exempel vissa former av cytostatika och strålbehandling. Om den ärftliga genetiska bakgrunden påverkar både mutationerna och de signalvägar som driver tumören, kan samma behandling fungera olika hos patienter med olika genetiska förutsättningar .

Det kan på sikt bidra till bättre anpassade behandlingar, men resultaten visar ännu inte vilka specifika läkemedel som fungerar bäst för olika genetiska profiler hos människor.

Vikten av bredare cancerforskning

Att genetisk variation jämförbar med den hos människor gav så olika tumörförlopp under samma exponering understryker också behovet av att cancerforskning och kliniska prövningar inkluderar människor med olika genetiska bakgrunder .

Dr Sarah Aitken sammanfattade slutsatsen: ”Om genetisk bakgrund påverkar både cancerrisken och tumörens evolution måste vi tänka noggrant på hur vi screenar för cancer och hur vi behandlar personer med olika genetiska bakgrunder” .