Karyoptos: Forskningsgenombrott förklarar hur nervceller dör vid demens

• Initiering i kärnan, inte i cytoplasman: Vid karyoptos skrumpnar och faller cellkärnan sönder först, till skillnad från apoptos eller nekroptos som involverar andra initierande händelser i cytoplasman .
• Unik molekylär utlösare: Processen drivs av ansamling av toxiska proteiner som destabiliserar kärnmembranet och förklaras inte fullt ut av kända programmerade celldödsvägar .
• Tidigare felaktigt tillskriven nervcellsförlust: Forskargruppen konstaterar att andra celldödsvägar inte förklarar den massiva nervcellsförlusten vid demens, medan markörer för karyoptos är rikliga i drabbade hjärnor .

Termen "karyoptos" kommer från de grekiska orden karyon (kärna) och ptosis (fall), vilket återspeglar dess ursprung i cellkärnan .

Andel celler i frontala cortex med karyoptosmarkörer

Med hjälp av datorbaserad analys av enskilda celler från över 3 000 hjärnceller från 28 patienter fann forskarna att 35 % av nervcellerna i frontala cortex hos Alzheimerspatienter visade aktiva markörer för karyoptos, jämfört med endast 15 % hos friska åldrade kontroller . Denna mer än fördubbling av karyoptos-positiva celler i sjuka hjärnor tyder på att mekanismen spelar en betydande roll i den nervcellsförlust som kännetecknar Alzheimers.

Den molekylära vägen och ett lovande terapeutiskt mål

Forskargruppen kartlade hela den molekylära kaskad som leder till karyoptos och identifierade en specifik protein–protein-interaktion som skulle kunna angripas med framtida läkemedel :

1. Utlösare: Vägen börjar med att toxiska intracellulära proteinaggregat ansamlas inuti nervceller, vilket leder till instabilitet i kärnmembranet .
2. Viktig molekylär skärningspunkt: Enzymet p38 MAP-kinas interagerar med det nukleära strukturproteinet LaminB1; denna interaktion krävs för den kärnsönderdelning som definierar karyoptos .
3. Experimentell validering: Genom att introducera riktade föreningar som blockerar interaktionen mellan p38 och LaminB1 i odlade råtta-nervceller, minskade forskarna markörerna för karyoptos och förhindrade kärnsönderfall .

Interaktionen mellan p38 och LaminB1 betraktas därför som ett lovande terapeutiskt mål för att bromsa eller förhindra nervcellsförlust vid demens . Dr Manolis Fanto och Dr Rebecca Casterton, som ledde forskningen, beskrev studien som "kulmen på en tioårig resa vid King's" .

Vad Alzheimer's Research UK sade

Dr Sara Rodrigues, senior forskningschef vid Alzheimer's Research UK (som medfinansierade studien), konstaterade: "Identifieringen av karyoptos är ett avgörande steg mot att hitta mål för behandlingar som kan stoppa eller bromsa cellförlust. Det kan hjälpa till att vidga fönstret för terapier som angriper de underliggande orsakerna till sjukdomen och föra oss närmare ett botemedel mot demens" . Välgörenhetsorganisationen noterade också att upptäckten "skulle kunna hjälpa forskare att identifiera nya behandlingsmål och föra oss närmare effektiva terapier" .

Vad detta innebär för framtida behandlingar

Upptäckten av karyoptos ger en ny ram för att förstå hur nervceller dör vid Alzheimers sjukdom och FTD. Eftersom interaktionen mellan p38 och LaminB1 är en så kallad "druggable target" (möjlig att påverka med läkemedel), skulle läkemedelsföretag potentiellt kunna utveckla små molekyler som blockerar denna interaktion, vilket skulle bevara nervceller och bromsa sjukdomsförloppet. Forskningen befinner sig dock fortfarande i ett tidigt skede – blockeringsförsöken genomfördes i odlade nervceller från råtta, och mycket mer arbete krävs för att översätta dessa rön till säkra och effektiva terapier för människor .