Skräddarsytt vaccin ger bestående skydd mot malignt melanom

Femårsresultat: Varaktigt och djupgående skydd

Studien KEYNOTE-942 (mRNA-4157-P201) inkluderade patienter med opererat högrisk-melanom i stadium III/IV. Alla deltagare fick pembrolizumab (Keytruda), dagens standardbehandling i form av en så kallad checkpointhämmare. Hälften lottades till att även få intismeran autogene (mRNA-4157/V940), ett specialtillverkat mRNA-vaccin.

Efter en medianuppföljningstid på 60,3 månader (fem år) visade kombinationsarmen , , :

• 49 % minskad risk för återfall eller död jämfört med enbart pembrolizumab (hazard ratio 0,510; 95 % konfidensintervall, 0,294–0,887).
• 59 % minskad risk för fjärrmetastaser eller död jämfört med kontrollgruppen.

Avgörande är att skillnaden mellan behandlingsgrupperna inte minskade under hela femårsperioden. Analytiker menar att denna stabilitet tyder på att vaccinet framgångsrikt omprogrammerar det adaptiva immunförsvaret för långtidsövervakning, snarare än att bara ge en tillfällig skjuts , .

Så tränar ett skräddarsytt mRNA-vaccin immunförsvaret

Intismeran autogene tillhör en ny läkemedelsklass som kallas mRNA-baserad individanpassad neoantigen-terapi (INT). Till skillnad från traditionella vaccin som riktar sig mot ett gemensamt mål, tillverkas varje dos för en enskild patient efter analys av den kirurgiskt avlägsnade tumören , .

Processen består av flera steg , , :

1. Tumörsekvensering: Hel-exom- och RNA-sekvensering identifierar den unika uppsättning mutationer som finns i patientens tumör.
2. Urval av neoantigener: Avancerade maskininlärningsalgoritmer väljer ut upp till 34 av de mest immuna mutation-associerade neoantigenerna (MANAs) – onormala proteinfragment som bara finns på cancerceller.
3. Skräddarsydd mRNA-tillverkning: En syntetisk mRNA-sträng som kodar för dessa patientspecifika neoantigener produceras och kapslas in i solida lipid-nanopartiklar.
4. Intramuskulär injektion: När vaccinet ges, instruerar mRNA:t patientens egna celler att tillverka de cancerunika proteinerna, som sedan processas och presenteras för immunförsvaret.
5. Aktivering av T-celler: Presentationen av dessa främmande proteiner framkallar ett starkt immunsvar från CD8+ och CD4+ T-celler. Det är som att förse immunförsvaret med exakta "GPS-koordinater" för att söka upp och förgöra alla tumörceller som bär på dessa mutationer.

Kombinationen med pembrolizumab utnyttjar två kompletterande vägar i immunförsvaret. Vaccinet ger "undervisningssignalen" och skapar nya vågor av cancerspecifika T-celler, medan pembrolizumab blockerar PD-1-bromsen på T-cellerna. Detta möjliggör ett uthålligt och aggressivt angrepp på kvarvarande cancerceller , , .

Vad händer härnäst? Från melanom till lungcancer och vidare

De långsiktiga data stärker tilltron till plattformen, men behandlingen är fortsatt experimentell. Inga regulatoriska godkännanden har ännu utfärdats . Framtiden för intismeran autogene vilar nu på resultaten från flera stora fas 3-studier.

Adjuvant melanom (V940-001)

En global, randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad fas 3-studie jämför intismeran autogene plus pembrolizumab mot placebo plus pembrolizumab hos patienter med opererat högrisk-melanom i stadium IIB–IV , . Rekryteringen inleddes i mitten av 2023, och de första patienterna anmäldes i Australien. Detta är den registreringsgrundande studie som är avsedd att stödja myndighetsansökningar för indikationen adjuvant melanom .

Icke-småcellig lungcancer (INTerpath-009)

I oktober 2024 inledde Merck och Moderna INTerpath-009, en avgörande fas 3-studie som utvärderar samma kombination vid en helt annan tumörtyp. Studien riktar sig till 680 patienter med operabel icke-småcellig lungcancer (NSCLC) i stadium II till IIIB (N2) som inte uppnådde ett patologiskt komplett svar efter att ha fått pembrolizumab i kombination med platinumbaserad cellgiftsbehandling före operation , , . Denna studie, med sjukdomsfri överlevnad som primär endpoint, är den tredje fas 3-studien i det bredare INTerpath-programmet och bekräftar bolagens ambition att testa den personliga mRNA-plattformen över flera olika cancerformer i tidiga, högriskstadier , .

Utöver melanom och lungcancer pågår ytterligare studier som undersöker kombinationen vid njurcellscancer, urotelial cancer och kutant skivepitelcancer. Detta gör intismeran autogene till den mest kliniskt avancerade personliga mRNA-neoantigen-terapin inom onkologi .