Что показало первое исследование CAR-T-терапии при трудно поддающемся лечению ревматоидном артрите

Результаты первой фазы COMPARE дают обнадёживающий, но пока очень ранний сигнал в пользу применения CAR-T-терапии при тяжёлом ревматоидном артрите (РА). Шесть взрослых с активным ACPA-положительным заболеванием, не ответившим на несколько биологических или таргетных препаратов, получили лимфодеплецию — предварительную химиотерапию для освобождения пространства в иммунной системе — а затем одну инфузию mivocabtagene autoleucel, или miv-cel (KYV-101). Активность болезни существенно снизилась у всех шести участников, а к концу описанного периода наблюдения троим лечение РА больше не требовалось. 1

Для клинической практики это важный сигнал: речь шла о пациентах с особенно трудным течением болезни. Но исследование не доказывает, что miv-cel излечивает РА, безопаснее уже применяемых методов или готов заменить стандартное истощение B-клеток.

Как может работать «перезагрузка» иммунитета

Miv-cel — это собственная для пациента, полностью человеческая CAR-T-терапия, направленная против CD19 — маркера, присутствующего на B-клетках. Предполагается, что такой подход сможет удалить связанные с болезнью B-клеточные популяции глубже, чем обычная B-клеточная терапия, после чего иммунная система начнёт формироваться заново.

В описанной группе после лечения B-клетки в периферической крови практически исчезли. Когда они начали возвращаться, их характеризовали преимущественно как наивные B-клетки, а не как простое восстановление прежнего набора клеток. Исследователи считают, что такая картина совместима с гипотезой об «иммунной перезагрузке»: патологические B-клетки удаляются, а затем иммунная система восстанавливается из менее зрелых клеток. 35

Изменения антител поддерживают эту биологическую гипотезу. Уровни ACPA — антител к циклическому цитруллинированному пептиду — и различных классов ревматоидного фактора существенно снизились: медианное уменьшение превышало 90%. В обновлённых данных нормализация ACPA сохранялась у четырёх участников. 335 Это согласуется со снижением активности процесса, связанного с выработкой аутоантител, но пока не показывает, что исчезновение антител надёжно предсказывает постоянную клиническую ремиссию.

Что произошло с активностью болезни и потребностью в лекарствах

У всех шести участников заметно уменьшилась активность РА: стало меньше болезненных и припухших суставов, а признаки воспаления суставов ослабли. 136 В обновлённых сообщениях также указывалось, что к 36-й неделе 66,6% участников достигли ответа ACR70. Однако это всего четыре человека из шести, поэтому показатель нельзя считать окончательной частотой ответа для более широкой группы пациентов с РА. 836

Трое участников к концу наблюдения не принимали препараты от РА. 1 Для однократной терапии это важный сигнал, подтверждающий принципиальную возможность такого подхода. Но исследование было маленьким, открытым и неконтролируемым. Без группы сравнения невозможно отделить эффект лимфодеплеции, самих CAR-T-клеток, отмены или изменения сопутствующих препаратов и естественных колебаний активности тяжёлого РА.

Кроме того, ответ не обязательно был одинаковым у всех и не обязательно сохраняется навсегда. Нужен более длительный период наблюдения, чтобы понять, как часто болезнь возвращается, связано ли восстановление B-клеток с рецидивом и можно ли безопасно повторно лечить пациентов при новом обострении.

Ранние данные по безопасности обнадёживают, но не дают полной картины

В группе из шести человек ранние результаты по безопасности выглядели благоприятно. Синдром высвобождения цитокинов (CRS) возник у всех участников, но ограничился событиями лёгкой или умеренной степени: в одном из сообщений указаны четыре случая 1-й степени и два случая 2-й степени. 5 Тяжёлого CRS и синдрома нейротоксичности, связанного с иммунными эффекторными клетками (ICANS), в ранних данных не зарегистрировали. 338

Это повод для осторожного оптимизма, но не окончательный вывод о безопасности. Шести пациентов слишком мало, чтобы оценить редкие, но серьёзные осложнения. Если тяжёлого CRS не произошло ни у одного из шести человек, наблюдаемая частота равна нулю, однако истинный риск в более крупной группе всё ещё может оказаться клинически значимым.

Небольшая когорта также не позволяет надёжно оценить отсроченный риск инфекций, длительное истощение B-клеток, снижение уровня иммуноглобулинов, ослабление ответа на вакцинацию и другие поздние последствия. В исследованиях CAR-T-терапии в целом инфекции рассматриваются как важная проблема после лечения. 21

Почему главным сравнением станет ритуксимаб

Следующий этап COMPARE предназначен для сравнения miv-cel с ритуксимабом — уже известным препаратом, истощающим B-клетки через мишень CD20. В исследовании будут оценивать не только активность РА, но и глубину, состав и длительность истощения и восстановления B-клеток. 715

Такое сравнение особенно важно, поскольку ритуксимаб уже является релевантным ориентиром для пациентов с антитело-положительным РА. Предыдущие данные показывают, что сероположительные пациенты, включая ACPA-положительных, в среднем отвечают на ритуксимаб лучше, чем серонегативные. 2931

Главный вопрос состоит в том, сможет ли CAR-T-терапия против CD19 обеспечить более глубокую или длительную ремиссию, чем лечение против CD20, и приведёт ли она к более полному снижению связанных с болезнью аутоантител. В зарегистрированном исследовании отдельно предусмотрена оценка сероконверсии по ACPA: её определяют как снижение уровня ACPA ниже 20 мЕд/мл на 16-й неделе. 32

Может ли сероконверсия по ACPA ускорить одобрение терапии

Пока нет оснований так утверждать. Сероконверсия по ACPA может стать полезным биомаркером, если будущие исследования покажут устойчивую связь между нормализацией антител и клинически значимым, длительным улучшением состояния пациентов с РА. Но результат по биомаркеру в небольшом раннем исследовании сам по себе не создаёт приемлемый для FDA суррогатный показатель и не служит достаточным основанием для ускоренного одобрения.

Данные первой фазы COMPARE оправдывают дальнейшее изучение miv-cel как потенциальной однократной терапии, способной перезапустить B-клеточную часть иммунного ответа у пациентов с исключительно устойчивым к лечению ACPA-положительным РА. Более узкий и надёжный вывод звучит так: у шести пациентов терапия дала обнадёживающий клинический и иммунологический сигнал, однако её долговечность, преимущества перед ритуксимабом, долгосрочная иммунная безопасность и признаки наиболее вероятного ответа пока остаются неизвестными.